Fase II-onderzoek bij volwassen en jongvolwassen patiënten met DSRCT (ISG-TULIPS)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch centraal bevestigde diagnose van DSRCT met de gedocumenteerde aanwezigheid van EWSR1-WT1-translocatie.
2. Leeftijd ≥ 15 jaar.
3. Lokaal gevorderde (d.w.z. radicale chirurgische resectie van lokale ziekte niet haalbaar of chirurgie geweigerd door de patiënt of chirurgie geacht minder ingrijpend en/of gemakkelijker te worden na cytoreductie) en/of gemetastaseerde ziekte.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
5. Klinische of objectieve ziekteprogressie na de laatste toediening van de laatste standaardtherapie, of standaardtherapie gestopt vanwege onverdraagzaamheid binnen 6 maanden na inschrijving.
6. Minstens één eerdere chemotherapie op basis van anthracycline (rekening houdend met chemotherapie toegediend voor primaire tumor) en niet meer dan 3 eerdere chemotherapielijnen.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤ 2.

8. Voldoende beenmerg-, nier-, lever- en metabolische functie (beoordeeld ≤ 7 dagen voor inclusie in de studie), gedefinieerd als volgt:

   1. aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobine ≥ 9.0 g/dL, witte bloedcellen ≥ 3.0 × 10⁹/L en absoluut neutrofielen aantal (ANC) ≥ 2.0 × 10⁹/L,
   2. aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3.0 × de bovengrens van normaal (ULN), zelfs bij aanwezigheid van levermetastasen,
   3. totaal bilirubine ≤ 1.5 × ULN of direct bilirubine ≤ ULN,
   4. International Normalized Ratio (INR) < 1.5 (tenzij patiënt orale anticoagulantia gebruikt),
   5. berekende creatinineklaring (CrCL) ≥ 30 mL/minuut (met Cockcroft-Gault-formule),
   6. creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2.5 × ULN,
   7. albumine ≥ 3.0 g/dL.
9. Cardiale ejectiefractie ≥50% gemeten door echocardiogram.
10. Herstel tot graad ≤ 1 of tot baseline van enige bijwerking (AE) afkomstig van eerdere behandeling (exclusief alopecia en/of cutane toxiciteit en/of vermoeidheid graad ≤ 2).
11. Geen voorgeschiedenis van arteriële en/of veneuze trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 12 maanden.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (bij voorkeur serum of, indien serumtest niet beschikbaar, urine beta-HCG) binnen 7 dagen voor start behandeling.
13. Postmenopauzale vrouwen moeten minstens 12 maanden amenorroisch zijn om als niet-vruchtbaar potentieel te worden beschouwd.
14. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met voortplantingspotentieel moeten instemmen met een zeer effectieve anticonceptiemethode (aanvaardbare methoden beschreven in Bijlage 5) gedurende de studie en daarna, aan het einde van de studiebehandeling, en voor minstens 7 maanden na de laatste lurbinectedin-toediening bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en voor minstens 4 maanden bij mannen in de vruchtbare leeftijd na de laatste lurbinectedin-toediening.
15. De patiënt of wettelijke vertegenwoordiger moet het toestemmingsformulier (ICF) kunnen lezen en begrijpen en moet schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste autorisatie hebben gegeven voorafgaand aan enige studie-specifieke procedures, inclusief screeningevaluaties, bemonstering en analyses.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met lurbinectedin of trabectedin, Ecubectedin (PM 14) of PM54.
2. Bekende overgevoeligheid voor irinotecan of lurbinectedin of enig bestanddeel van de geneesmiddelen (hulpstoffen).
3. Andere primaire maligniteit met <5 jaar klinisch beoordeelde ziektevrije interval, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ of andere neoplasma geacht een laag risico op terugval te hebben.
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van instabiele angina, myocardinfarct, of klinisch significante klepziekte binnen 12 maanden voor de studie.
5. Graad III/IV cardiale problemen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Criteria (d.w.z. congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 12 maanden voor de studie).
6. Symptomatische aritmie of enige ongecontroleerde aritmie die voortdurende behandeling vereist binnen 12 maanden voor de studie.
7. Myopathie of enige klinische situatie die significante en aanhoudende verhoging van CPK veroorzaakt (> 2.5 × ULN in twee verschillende bepalingen met een week tussenpoos).
8. Ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte, of actieve ongecontroleerde infectie).
9. Bekende actieve hersenmetastase.
10. Bekende chronische leverziekte (d.w.z. chronische actieve hepatitis en cirrose).
11. Diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) infectie of actieve hepatitis B (uit te sluiten tijdens de screeningsperiode).
12. Enige vroegere of huidige chronische inflammatoire darm- en/of leverziekte, vroegere darmobstructie, pseudo- of subocclusie of paralyse.
13. Duidelijke symptomatische pulmonale fibrose of interstitiële pneumonitis, pleurale of cardiale effusie snel toenemend en/of noodzakelijke directe lokale behandeling binnen zeven dagen.
14. Enige andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico verbonden aan de deelname van de patiënt aan deze studie aanzienlijk zal verhogen.
15. Bekende actieve COVID-19 ziekte (inclusief positieve test voor SARS-CoV-2 in nasofaryngeale/orofaryngeale swabs of neusswabs door PCR).
16. Eerdere beenmerg- en/of stamceltransplantatie, en allogene transplantatie.
17. Laatste dosis systemische cytotoxische therapie of experimentele therapie binnen 21 dagen na inschrijving.
18. Eerdere behandeling met enige vorm van radiotherapie binnen 14 dagen na inschrijving.
19. Grote chirurgie binnen 3 weken voor studie-intrede en kleine chirurgie binnen 1 week voor studie-intrede.
20. Gebruik van sterke inductoren van CYP3A-activiteit binnen twee weken voor de eerste infusie van lurbinectedin (Bijlage 6).
21. Verwachte beperking van het vermogen van de patiënt om zich aan het behandel- of follow-upprotocol te houden.
22. Proefpersonen met huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van patiënten met asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling van de onderzoeker).
23. Proefpersonen met bekende syndroom van Gilbert.
24. Patiënt heeft een levend of verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voor de eerste dosis van de studie-interventie. Gedode vaccins zijn toegestaan.