Фаза II исследования у взрослых и молодых взрослых пациентов с DSRCT (ISG-TULIPS)

Критерии включения:

1. Гистологически централизованно подтвержденный диагноз DSRCT с документированным наличием транслокации EWSR1-WT1.
2. Возраст ≥ 15 лет.
3. Локально распространенное (т.е. радикальное хирургическое удаление локального заболевания невыполнимо, или пациент отказался от операции, или операция считается менее травматичной и/или более легкой после циторедукции) и/или метастатическое заболевание.
4. Измеримое заболевание по критериям RECIST v1.1.
5. Клиническое или объективное прогрессирование заболевания после последнего введения последней стандартной терапии, или прекращение стандартной терапии из-за непереносимости в течение 6 месяцев после включения в исследование.
6. По крайней мере одна предшествующая химиотерапия на основе антрациклина (с учетом химиотерапии, проведенной по поводу первичной опухоли) и не более 3 предшествующих линий химиотерапии.
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) Performance Status (PS) ≤ 2.

8. Адекватная функция костного мозга, почек, печени и метаболизма (оценена ≤ 7 дней до включения в исследование), определяемая следующим образом:

   1. количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л, гемоглобин ≥ 9.0 г/дл, лейкоциты ≥ 3.0 × 10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 2.0 × 10⁹/л,
   2. аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) ≤ 3.0 × верхней границы нормы (ULN), даже при наличии метастазов в печени,
   3. общий билирубин ≤ 1.5 × ULN или прямой билирубин ≤ ULN,
   4. Международное нормализованное отношение (INR) < 1.5 (за исключением случаев, когда пациент получает пероральную антикоагулянтную терапию),
   5. расчетный клиренс креатинина (CrCL) ≥ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта),
   6. креатинфосфокиназа (CPK) ≤ 2.5 × ULN,
   7. альбумин ≥ 3.0 г/дл.
9. Фракция выброса сердца ≥50%, измеренная с помощью эхокардиографии.
10. Восстановление до степени ≤ 1 или до исходного уровня от любого нежелательного явления (AE), вызванного предыдущим лечением (за исключением алопеции и/или кожной токсичности и/или усталости степени ≤ 2).
11. Отсутствие в анамнезе артериальных и/или венозных тромбоэмболических событий в течение предыдущих 12 месяцев.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность (предпочтительно по сыворотке или, если тест по сыворотке недоступен, по моче на бета-ХГЧ) в течение 7 дней до начала лечения.
13. Женщины в постменопаузе должны быть аменорейными не менее 12 месяцев, чтобы считаться не имеющими детородного потенциала.
14. Пациенты мужского и женского пола репродуктивного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (допустимые методы контрацепции описаны в Приложении 5) на протяжении всего исследования и после его окончания, по завершении исследования, и в течение не менее 7 месяцев после последнего введения лубинэктедина у женщин детородного возраста и не менее 4 месяцев у мужчин фертильного возраста после последнего введения лубинэктедина.
15. Пациент или законный представитель должны уметь читать и понимать форму информированного согласия (ICF) и должны быть готовы дать письменное информированное согласие и любые требуемые на местном уровне разрешения до любых процедур, специфичных для исследования, включая скрининговые оценки, забор образцов и анализы.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение лубинэктедином или трабектедином, экубектедином (PM 14) или PM54.
2. Известная гиперчувствительность к иринотекану или лубинэктедину или любым их компонентам лекарственных препаратов (вспомогательным веществам).
3. Другая первичная злокачественная опухоль с клинически оцененным безрецидивным интервалом <5 лет, за исключением базальноклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или других новообразований, которые, по оценке, представляют низкий риск рецидива.
4. Анамнез или наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или клинически значимого порока сердца в течение 12 месяцев до исследования.
5. Сердечные проблемы III/IV степени, определенные по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (т.е. застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до исследования).
6. Симптоматическая аритмия или любая неконтролируемая аритмия, требующая постоянного лечения в течение 12 месяцев до исследования.
7. Миопатия или любая клиническая ситуация, вызывающая значительное и стойкое повышение CPK (> 2.5 × ULN при двух разных определениях, проведенных с интервалом в одну неделю).
8. Тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (т.е. неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек или активная неконтролируемая инфекция).
9. Известные активные метастазы в головной мозг.
10. Известное хроническое заболевание печени (т.е. хронический активный гепатит и цирроз).
11. Диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекции вируса гепатита C (HCV) или активного гепатита B (должны быть исключены в период скрининга).
12. Любое прошлое или настоящее хроническое воспалительное заболевание толстой кишки и/или печени, перенеченная кишечная непроходимость, псевдо- или субокклюзия или паралич.
13. Явный симптоматический легочный фиброз или интерстициальная пневмония, плевральный или сердечный выпот, быстро нарастающий и/или требующий срочного местного лечения в течение семи дней.
14. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличит риск, связанный с участием пациента в данном исследовании.
15. Известное активное заболевание COVID-19 (это включает положительный тест на SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки/ротоглотки или назальных мазках методом ПЦР).
16. Предыдущая трансплантация костного мозга и/или стволовых клеток, а также аллогенная трансплантация.
17. Последняя доза системной цитотоксической терапии или исследуемой терапии в течение 21 дня после включения в исследование.
18. Предыдущее лечение любой формой лучевой терапии в течение 14 дней после включения в исследование.
19. Крупная операция в течение 3 недель до начала исследования и малая операция в течение 1 недели до начала исследования.
20. Использование сильных индукторов активности CYP3A в течение двух недель до первой инфузии лубинэктедина (Приложение 6).
21. Ожидаемое ограничение способности пациента соблюдать протокол лечения или наблюдения.
22. Субъекты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
23. Субъекты с известным синдромом Жильбера.
24. Пациент получил живые или ослабленные живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Убитые вакцины разрешены.