Studio di Fase II in Pazienti Adulti e Giovani Adulti con DSRCT (ISG-TULIPS)

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di DSRCT confermata centralmente dall'istologia con presenza documentata della traslocazione EWSR1-WT1.
2. Età ≥ 15 anni.
3. Malattia localmente avanzata (cioè resezione chirurgica radicale della malattia locale non fattibile o intervento rifiutato dal paziente o intervento considerato meno demolitivo e/o più facile dopo la citoriduzione) e/o malattia metastatica.
4. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
5. Progressione clinica o obiettiva della malattia dopo l'ultima somministrazione dell'ultima terapia standard, o aver interrotto la terapia standard per intollerabilità entro 6 mesi dall'arruolamento.
6. Almeno una precedente chemioterapia a base di antracicline (considerando la chemioterapia somministrata per il tumore primario) e non più di 3 precedenti linee di chemioterapia.
7. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Funzione midollare, renale, epatica e metabolica adeguata (valutata ≤ 7 giorni prima dell'inclusione nello studio), definita come segue:

   1. conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L, emoglobina ≥ 9.0 g/dL, globuli bianchi ≥ 3.0 × 10⁹/L e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 2.0 × 10⁹/L,
   2. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3.0 × il limite superiore della norma (ULN), anche in presenza di metastasi epatiche,
   3. bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN o bilirubina diretta ≤ ULN,
   4. International Normalized Ratio (INR) < 1.5 (tranne se il paziente è in terapia anticoagulante orale),
   5. clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥ 30 mL/minuto (usando la formula di Cockcroft-Gault),
   6. creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2.5 × ULN,
   7. albumina ≥ 3.0 g/dL.
9. Frazione di eiezione cardiaca ≥50% misurata con ecocardiogramma.
10. Recupero a grado ≤ 1 o ai valori basali da qualsiasi evento avverso (EA) derivante dal trattamento precedente (esclusa alopecia e/o tossicità cutanea e/o affaticamento di grado ≤ 2).
11. Nessuna storia di evento tromboembolico arterioso e/o venoso nei precedenti 12 mesi.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (preferibilmente sierologico o, se non disponibile, beta-HCG urinario) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
13. Le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche per almeno 12 mesi per essere considerate non in età fertile.
14. I pazienti maschi e femmine in età riproduttiva devono accettare di utilizzare un metodo altamente efficace di contraccezione (i metodi accettabili di contraccezione sono descritti nell'Appendice 5) durante tutto lo studio e successivamente, alla fine del trattamento dello studio, e per almeno 7 mesi dall'ultima somministrazione di lurbinectedin nelle pazienti femmine in età fertile e per almeno 4 mesi negli uomini in età fertile dopo l'ultima somministrazione di lurbinectedin.
15. Il paziente o il rappresentante legale deve essere in grado di leggere e comprendere il modulo di consenso informato (ICF) e deve essere stato disposto a fornire il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione localmente richiesta prima di qualsiasi procedura specifica dello studio, comprese le valutazioni di screening, il campionamento e le analisi.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con lurbinectedin o trabectedin, Ecubectedin (PM 14) o PM54.
2. Ipersensibilità nota a irinotecan o lurbinectedin o a qualsiasi componente dei prodotti farmaceutici (eccipienti).
3. Altro tumore primario con intervallo libero da malattia clinicamente valutato <5 anni, eccetto carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma cervicale in situ o altro neoplasma giudicato a basso rischio di recidiva.
4. Storia o presenza di angina instabile, infarto miocardico o cardiopatia valvolare clinicamente significativa entro 12 mesi dallo studio.
5. Problemi cardiaci di grado III/IV come definiti dai Criteri della New York Heart Association (cioè insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico entro 12 mesi dallo studio).
6. Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia non controllata che richieda trattamento in corso entro 12 mesi dallo studio.
7. Miopatia o qualsiasi condizione clinica che causi un aumento significativo e persistente della CPK (> 2.5 × ULN in due determinazioni diverse effettuate a una settimana di distanza).
8. Malattia medica grave e/o non controllata (cioè diabete non controllato, malattia renale cronica o infezione attiva non controllata).
9. Metastasi cerebrali attive note.
10. Malattia epatica cronica nota (cioè epatite attiva cronica e cirrosi).
11. Diagnosi di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'epatite C (HCV) o epatite B attiva (da escludere durante il periodo di screening).
12. Qualsiasi passata o presente malattia infiammatoria cronica del colon e/o del fegato, precedente occlusione intestinale, pseudo- o sub-occlusione o paralisi.
13. Fibrosi polmonare o polmonite interstiziale evidente e sintomatica, versamento pleurico o cardiaco in rapido aumento e/o che necessiti di trattamento locale immediato entro sette giorni.
14. Qualsiasi altra patologia importante che, a giudizio dello Sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio.
15. Malattia COVID-19 attiva nota (ciò include test positivo per SARS-CoV-2 in tamponi nasofaringei/orofaringei o tamponi nasali mediante PCR).
16. Precedente trapianto di midollo osseo e/o di cellule staminali e trapianto allogenico.
17. Ultima dose di terapia citotossica sistemica o terapia sperimentale entro 21 giorni dall'arruolamento.
18. Precedente trattamento con qualsiasi forma di radioterapia entro 14 giorni dall'arruolamento.
19. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio e intervento chirurgico minore entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio.
20. Uso di forti induttori dell'attività del CYP3A entro due settimane prima della prima infusione di lurbinectedin (Appendice 6).
21. Limite previsto della capacità del paziente di aderire al protocollo di trattamento o di follow-up.
22. Soggetti con malattia epatica o biliare attiva attuale (con eccezione di pazienti con calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello Sperimentatore).
23. Soggetti con sindrome di Gilbert nota.
24. Il paziente ha ricevuto vaccini vivi o attenuati entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. I vaccini uccisi sono consentiti.