Estudo de Fase II em Doentes Adultos e Jovens Adultos com DSRCT (ISG-TULIPS)

Critérios de Inclusão:

1. Diagnóstico de DSRCT confirmado centralmente por histologia com presença documentada da translocação EWSR1-WT1.
2. Idade ≥ 15 anos.
3. Doença localmente avançada (ou seja, ressecção cirúrgica radical da doença local inviável ou cirurgia recusada pelo paciente ou cirurgia considerada menos demolidora e/ou mais fácil após citorredução) e/ou doença metastática.
4. Doença mensurável por RECIST v1.1.
5. Progressão clínica ou objetiva da doença após a última administração da última terapia padrão, ou ter interrompido a terapia padrão devido à intolerabilidade dentro de 6 meses após a inscrição.
6. Pelo menos uma quimioterapia prévia baseada em antraciclina (considerando a quimioterapia administrada para o tumor primário) e não mais do que 3 linhas de quimioterapia prévias.
7. Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Função adequada da medula óssea, renal, hepática e metabólica (avaliada ≤ 7 dias antes da inclusão no ensaio), definida como:

   1. contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, leucócitos ≥ 3,0 × 10⁹/L e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 2,0 × 10⁹/L,
   2. aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × o limite superior do normal (ULN), mesmo na presença de metástases hepáticas,
   3. bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN ou bilirrubina direta ≤ ULN,
   4. Razão Internacional Normalizada (INR) < 1,5 (exceto se o paciente estiver em terapia de anticoagulação oral),
   5. clearance de creatinina calculado (CrCL) ≥ 30 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft-Gault),
   6. creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN,
   7. albumina ≥ 3,0 g/dL.
9. Fração de ejeção cardíaca ≥50% medida por ecocardiograma.
10. Recuperação para grau ≤ 1 ou para o basal de qualquer evento adverso (AE) derivado do tratamento anterior (excluindo alopecia e/ou toxicidade cutânea e/ou fadiga grau ≤ 2).
11. Sem histórico de evento tromboembólico arterial e/ou venoso nos 12 meses anteriores.
12. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo (preferencialmente por soro ou, se teste de soro indisponível, beta-HCG urinária) dentro de 7 dias antes do início do tratamento.
13. Mulheres pós-menopáusicas devem estar amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial fértil.
14. Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em empregar um método altamente eficaz de contracepção (os métodos aceitáveis de contracepção são descritos no Apêndice 5) durante todo o estudo e após, no final do tratamento do estudo, e por pelo menos 7 meses após a última administração de lurbinectedina em pacientes femininas em idade fértil e por pelo menos 4 meses em homens em idade fértil após a última administração de lurbinectedina.
15. O paciente ou representante legal deve ser capaz de ler e compreender o formulário de consentimento informado (ICF) e deve ter estado disposto a dar consentimento informado por escrito e qualquer autorização localmente exigida antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, incluindo avaliações de triagem, amostragem e análises.

Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com lurbinectedina ou trabectedina, Ecubectedina (PM 14) ou PM54.
2. Hipersensibilidade conhecida a irinotecano ou lurbinectedina ou qualquer um dos seus componentes dos produtos farmacêuticos (excipientes).
3. Outra neoplasia primária com intervalo livre de doença clinicamente avaliado <5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma cervical in situ ou outra neoplasia julgada como de baixo risco de recidiva.
4. Histórico ou presença de angina instável, enfarte do miocárdio ou doença cardíaca valvular clinicamente significativa dentro de 12 meses do estudo.
5. Problemas cardíacos de grau III/IV conforme definido pelos Critérios da New York Heart Association (ou seja, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio dentro de 12 meses do estudo).
6. Arritmia sintomática ou qualquer arritmia não controlada que requeira tratamento contínuo dentro de 12 meses do estudo.
7. Miopatia ou qualquer situação clínica que cause elevação significativa e persistente de CPK (> 2,5 × ULN em duas determinações diferentes realizadas com uma semana de intervalo).
8. Doença médica grave e/ou não controlada (ou seja, diabetes não controlada, doença renal crónica ou infeção ativa não controlada).
9. Metástase cerebral ativa conhecida.
10. Doença hepática crónica conhecida (ou seja, hepatite ativa crónica e cirrose).
11. Diagnóstico de vírus da imunodeficiência humana (VIH), infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) ou hepatite B ativa (a ser excluído durante o período de triagem).
12. Qualquer doença inflamatória crónica do cólon e/ou fígado passada ou presente, obstrução intestinal passada, pseudo ou sub-oclusão ou paralisia.
13. Fibrose pulmonar ou pneumonite intersticial evidente e sintomática, derrame pleural ou cardíaco em rápido aumento e/ou necessitando de tratamento local imediato dentro de sete dias.
14. Qualquer outra doença grave que, na opinião do Investigador, aumente substancialmente o risco associado à participação do paciente neste estudo.
15. Doença COVID-19 ativa conhecida (isto inclui teste positivo para SARS-CoV-2 em zaragatoas nasofaríngeas/orofaríngeas ou zaragatoas nasais por PCR).
16. Transplante prévio de medula óssea e/ou células estaminais, e transplante alogénico.
17. Última dose de terapia citotóxica sistémica ou terapia investigacional dentro de 21 dias após a inscrição.
18. Tratamento prévio com qualquer forma de radioterapia dentro de 14 dias após a inscrição.
19. Cirurgia maior dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo e cirurgia menor dentro de 1 semana antes da entrada no estudo.
20. Uso de indutores fortes da atividade do CYP3A dentro de duas semanas antes da primeira infusão de lurbinectedina (Apêndice 6).
21. Limitação esperada da capacidade do paciente em cumprir com o tratamento ou protocolo de seguimento.
22. Indivíduos com doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com cálculos biliares assintomáticos, metástase hepática ou doença hepática crónica estável conforme avaliação do Investigador).
23. Indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida.
24. O paciente recebeu vacinas vivas ou atenuadas dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Vacinas inativadas são permitidas.