Phase-II-Studie an erwachsenen und jungen erwachsenen Patienten mit DSRCT (ISG-TULIPS)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch zentral bestätigte Diagnose von DSRCT mit dokumentierter EWSR1-WT1-Translokation.
2. Alter ≥ 15 Jahre.
3. Lokal fortgeschrittene (d.h. radikale chirurgische Resektion der lokalen Erkrankung nicht durchführbar oder vom Patienten abgelehnt oder Operation nach Zytoreduktion als weniger demoliert und/oder einfacher erachtet) und/oder metastasierte Erkrankung.
4. Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1.
5. Klinisches oder objektives Fortschreiten der Erkrankung nach der letzten Verabreichung der letzten Standardtherapie oder Abbruch der Standardtherapie aufgrund von Unverträglichkeit innerhalb von 6 Monaten nach Einschluss.
6. Mindestens eine vorherige Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis (unter Berücksichtigung der für den Primärtumor verabreichten Chemotherapie) und nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapielinien.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤ 2.

8. Ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Stoffwechselfunktion (innerhalb von ≤ 7 Tagen vor Einschluss in die Studie bewertet), definiert als:

   1. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL, weiße Blutkörperchen ≥ 3,0 × 10⁹/L und absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 2,0 × 10⁹/L,
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × der oberen Normgrenze (ULN), auch bei Vorliegen von Lebermetastasen,
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN,
   4. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 (außer wenn der Patient eine orale Antikoagulationstherapie erhält),
   5. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 30 mL/Minute (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel),
   6. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN,
   7. Albumin ≥ 3,0 g/dL.
9. Herzauswurffraktion ≥50%, gemessen durch Echokardiogramm.
10. Erholung auf Grad ≤ 1 oder zum Ausgangswert von allen unerwünschten Ereignissen (AE) aus vorheriger Behandlung (ausgenommen Alopezie und/oder kutane Toxizität und/oder Müdigkeit Grad ≤ 2).
11. Keine arterielle und/oder venöse thromboembolische Ereignisse in den letzten 12 Monaten.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest (vorzugsweise durch Serum oder, falls Serumtest nicht verfügbar, Urin-beta-HCG) haben.
13. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig eingestuft zu werden.
14. Männliche und weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen zustimmen, während der gesamten Studie und danach, am Ende der Studiobehandlung, und für mindestens 7 Monate nach der letzten Lurbinectedin-Verabreichung bei Frauen im gebärfähigen Alter und für mindestens 4 Monate bei Männern im fruchtbaren Alter nach der letzten Lurbinectedin-Verabreichung eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind in Anhang 5 beschrieben).
15. Der Patient oder gesetzliche Vertreter muss in der Lage sein, die Einverständniserklärung (ICF) zu lesen und zu verstehen, und muss vor allen studienspezifischen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, Probenahme und Analysen, bereit gewesen sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen zu geben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Lurbinectedin oder Trabectedin, Ecubectedin (PM 14) oder PM54.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Irinotecan oder Lurbinectedin oder einen ihrer Bestandteile der Arzneimittelprodukte (Hilfsstoffe).
3. Anderer Primärmalignität mit <5 Jahren klinisch beurteiltem krankheitsfreiem Intervall, außer Basalzell-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ oder anderem Neoplasma, das ein geringes Rückfallrisiko beinhaltet.
4. Anamnese oder Vorliegen von instabiler Angina, Myokardinfarkt oder klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der Studie.
5. Herzprobleme Grad III/IV nach den New York Heart Association-Kriterien (d.h. kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor der Studie).
6. Symptomatische Arrhythmie oder jede unkontrollierte Arrhythmie, die innerhalb von 12 Monaten vor der Studie eine laufende Behandlung erfordert.
7. Myopathie oder jede klinische Situation, die einen signifikanten und anhaltenden Anstieg der CPK verursacht (> 2,5 × ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die eine Woche auseinander durchgeführt wurden).
8. Schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankung (d.h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion).
9. Bekannte aktive Hirnmetastasen.
10. Bekannte chronische Lebererkrankung (d.h. chronisch aktive Hepatitis und Zirrhose).
11. Diagnose von Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion oder aktiver Hepatitis B (während des Screening-Zeitraums auszuschließen).
12. Jede vergangene oder gegenwärtige chronisch-entzündliche Darm- und/oder Lebererkrankung, vergangener Darmverschluss, Pseudo- oder Subokklusion oder Lähmung.
13. Offensichtliche symptomatische Lungenfibrose oder interstitielle Pneumonitis, Pleura- oder Herzerguss, die schnell zunehmen und/oder innerhalb von sieben Tagen eine sofortige lokale Behandlung erfordern.
14. Jede andere schwerwiegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöht.
15. Bekannte aktive COVID-19-Erkrankung (dies umfasst positiven Test auf SARS-CoV-2 in Nasen-Rachen-/Rachenabstrichen oder Nasenabstrichen durch PCR).
16. Vorherige Knochenmark- und/oder Stammzelltransplantation und allogene Transplantation.
17. Letzte Dosis systemischer zytotoxischer Therapie oder experimenteller Therapie innerhalb von 21 Tagen nach Einschluss.
18. Vorherige Behandlung mit jeglicher Form der Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Einschluss.
19. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Studieneintritt und kleinere Operation innerhalb von 1 Woche vor Studieneintritt.
20. Verwendung starker Induktoren der CYP3A-Aktivität innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Infusion von Lurbinectedin (Anhang 6).
21. Erwartete Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, sich an das Behandlungs- oder Nachsorgeprotokoll zu halten.
22. Personen mit aktueller aktiver Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung nach Einschätzung des Prüfers).
23. Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
24. Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebend- oder Lebendattenuierten Impfstoff erhalten. Abgetötete Impfstoffe sind erlaubt.