Účinnost a bezpečnost indukční terapie biologiky (belimumab/telitacicept) u pacientů s proliferativní lupusovou nefritidou po dobu 6 měsíců ve srovnání s léčbou mykofenolát mofetilem
Efektivita a bezpečnost biologik (belimumab/telitacicept) jako indukční terapie u pacientů s proliferativní lupusovou nefritidou po dobu 6 měsíců ve srovnání s léčbou mykofenolát mofetilem
- Studijní design Jedná se o jednocentrickou, prospektivní, randomizovanou, kontrolovanou, průzkumnou klinickou studii. Studie je navržena k vyhodnocení a porovnání účinnosti a bezpečnosti dvou indukčních režimů založených na biologikách ve srovnání se standardní léčbou (SOC) a trojkombinačním režimem u pacientů s aktivní proliferativní lupusovou nefritidou (LN).
Studijní cíle Primární cíl: Porovnat míru kompletní renální odpovědi (CRR) po 6 měsících u pacientů léčených biologickou indukční terapií, SOC indukční terapií a trojkombinační indukční terapií.
Sekundární cíle: Porovnat míry parciální renální odpovědi (PRR) a celkové renální odpovědi (ORR) v měsíčních intervalech až do měsíce 6; posoudit čas potřebný k dosažení CRR/PRR; vyhodnotit změny klinických a imunologických parametrů od výchozí hodnoty; a porovnat bezpečnostní profily tří léčebných režimů.
- Klíčová kritéria způsobilosti Za způsobilé budou považováni pacienti ve věku 14–65 let s biopsií potvrzenou aktivní LN třídy III nebo IV (±V) podle klasifikace ISN/RPS 2018, skóre SLE-DAI >6 a 24hodinovým močovým proteinem >1,0 g/den. Mezi klíčová vylučovací kritéria patří eGFR ≤45 ml/min/1,73m², nedávné použití náhrady funkce ledvin nebo silných imunosupresivních postupů, významné současné infekce, závažné hematologické/jaterní abnormality a známá přecitlivělost na studijní biologika.
Léčebné skupiny a intervence
Způsobilí pacienti budou randomizováni v poměru 2:2:1 do jedné ze tří léčebných větví na 6měsíční indukční období:
Biologická skupina (n≈20): Glukokortikoidy + buď Belimumab nebo Telitacicept. SOC skupina (n≈20): Glukokortikoidy + Mykofenolát mofetil (MMF). Trojkombinační skupina (n≈10): Glukokortikoidy + MMF + buď Belimumab nebo Telitacicept.
Výběr mezi Belimumabem a Telitaciceptem v rámci Biologické a Trojkombinační skupiny bude stanoven společně vyšetřujícím lékařem a pacientem.
Studijní léky a podávání Glukokortikoidy: Všichni pacienti budou dostávat perorální prednison (nebo ekvivalent) počínaje dávkou 0,5 mg/kg/den (max. 40 mg/den), s povinným snižováním na ≤5 mg/den do měsíce 4 a stabilním dávkováním od měsíce 5 do 6. Intravenózní pulsy methylprednisolonu jsou povoleny podle uvážení vyšetřujícího lékaře.
Mykofenolát mofetil (MMF): Podává se pouze v SOC a Trojkombinační skupině. Cílová dávka je 1,5–2,0 g/den, udržovaná až do konce léčebného období.
Belimumab: Podává se intravenózní infuzí v dávce 10 mg/kg (600 mg/dávka) každé 2 týdny.
Telitacicept: Podává se subkutánní injekcí v dávce 160 mg jednou týdně. Pacienti v Biologické nebo SOC skupině, kteří nevykazují odpověď do měsíce 3, mohou přejít přímo na trojkombinační režim.
- Primární účinnostní ukazatel
Primárním ukazatelem je podíl pacientů dosahujících Kompletní renální odpovědi (CRR) v měsíci 6. CRR je striktně definována jako:
24hodinový močový protein <0,5 g/den, A Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥85 % výchozí hodnoty, A Žádná potřeba záchranné terapie nebo předčasného ukončení léčby. 7. Sekundární hodnocení účinnosti a bezpečnosti Klíčová sekundární hodnocení účinnosti zahrnují měsíční míry CRR, PRR a ORR; čas do odpovědi; výskyt renálních příhod; a změny proteinurie, eGFR, sérového kreatininu a skóre aktivity onemocnění (SELENA-SLEDAI, BILAG-2004, PGA). Bezpečnost bude hodnocena prostřednictvím výskytu a závažnosti nežádoucích příhod, se zvláštním důrazem na infekce, infuzní/injekční reakce a metabolické parametry.
8. Statistické úvahy Jedná se o průzkumnou studii s plánovaným zařazením 40–50 pacientů. Primární analýza použije Úplnou analytickou sadu (FAS) podle zásady záměru léčit. Rozdíl v míře CRR v měsíci 6 mezi třemi skupinami bude analyzován pomocí Chi-kvadrát testu. Data o čase do události budou analyzována pomocí Kaplan-Meierovy metody s Log-rank testem pro srovnání.
9. Hypotéza: Tento studijní protokol nastiňuje přímé porovnání nových indukčních strategií založených na biologikách s aktuální SOC pro aktivní LN. Cílem je získat klíčová předběžná data o tom, zda glukokortikoidy kombinované pouze s biologikem (Belimumab nebo Telitacicept) mohou vyvolat účinnou renální remisi, potenciálně nabízejce cílenou léčebnou možnost s odlišným bezpečnostním profilem ve srovnání s konvenční imunosupresivní terapií. Výsledky mohou poskytnout podklady pro návrh větších, potvrzovacích studií v léčbě LN.
Přehled studie
Postavení
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Zhi-Hong Liu, MD
- Telefonní číslo: 86+025-80860218
- E-mail: njrin@nju.edu.cn
Studijní místa
-
-
Jiangsu
-
Nanjing, Jiangsu, Čína, 210016
- Nábor
- Clinical Research Ethics Committee of the General Hospital of Eastern Theater Command of the People's Liberation Army
-
Kontakt:
- Zhi-Hong Liu, MD
- Telefonní číslo: 86+025-80860218
- E-mail: njrin@nju.edu.cn
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
1. Podepsaný písemný informovaný souhlas. 2. Věk 14–65 let (včetně), jakéhokoli pohlaví. 3. Splňuje diagnostická kritéria systémového lupus erythematodes (SLE) podle Americké vysoké školy revmatologie (ACR) z roku 1997.
4. Všichni pacienti mají biopticky potvrzenou lupusovou nefritidu třídy III/IV ± V během posledních šesti měsíců.
5. Skóre SLE-DAI > 6. 6. Kvantifikace bílkoviny v moči > 1,0 g/den.
Kritéria pro vyloučení:
1. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 45 ml/min/1,73 m². 2. Pacienti, kteří v posledních 2 měsících podstoupili náhradu ledvin, plazmaferézu, imunoadsorpci nebo vysoké dávky intravenózního imunoglobulinu (100 g).
3. Pacienti s doprovodným kritickým poškozením orgánů nebo lupusovou krizí (např. plicní krvácení, encefalopatie, srdeční selhání), u kterých výzkumník považuje účast v klinické studii za nevhodnou.
4. Hematologické abnormality: bílé krvinky < 3000/µL, absolutní počet neutrofilů < 1500/µL nebo lymfocyty < 800/µL, počet trombocytů < 50 000/µL (pokud nejsou způsobeny aktivitou SLE).
5. Abnormality jaterních funkcí: hladiny ALT, AST nebo bilirubinu přesahující 2násobek horní hranice normy.
6. Známá alergie nebo kontraindikace na kteroukoli složku belimumabu a/nebo telitaciceptu.
7. Aktivní infekce nebo použití intravenózních antibiotik během 1 měsíce před zařazením.
8. Těhotné nebo kojící ženy. 9. Současná nebo v posledních 3 měsících: aktivní hepatitida B, hepatitida C, tuberkulóza, cytomegalovirová pneumonie, aktivní plísňová infekce, syfilis nebo infekce HIV; aktivní peptický vřed; anamnéza zneužívání drog nebo alkoholismu; těžká podvýživa (BMI < 16 kg/m²).
10. Jiné stavy: závažné kardiovaskulární onemocnění potenciálně život ohrožující; chronická obstrukční plicní nemoc nebo astma/alergická onemocnění vyžadující dlouhodobou perorální léčbu steroidy; maligní hypertenze; anamnéza malignity v posledních 5 letech (s výjimkou kompletně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikální intraepiteliální neoplazie).
11. Jiné situace, které výzkumník považuje za nevhodné pro zařazení.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Biologická skupina
Glukokortikoidy v kombinaci s biologickým léčivem (Belimumab nebo Telitacicept).
Všichni účastníci dostávají perorální glukokortikoidy (počáteční dávka 0,5 mg/kg/den, ≤40 mg/den, plánované snížení na ≤5 mg/den do 4. měsíce).
V kombinaci s jedním biologickým léčivem: Belimumab (intravenózní infuze, 10 mg/kg/dávka, každé 2 týdny) nebo Telitacicept (subkutánní injekce, 160 mg/dávka, jednou týdně).
Konkrétní biologický přípravek je zvolen po diskusi mezi vyšetřujícím lékařem a pacientem.
Pokud nedojde k odpovědi po 3 měsících indukční léčby, účastníci mohou přejít do skupiny s trojitou terapií.
|
Základní terapie pro všechny ramena studie.
Všichni účastníci dostávají glukokortikoidovou terapii.
Počáteční perorální dávka je prednison 0,5 mg/kg/den (nebo ekvivalent), nepřesahující 40 mg/den.
Plánované snížení na ≤5 mg/den do 4. měsíce, se stabilním dávkováním od 5. do 6. měsíce.
Rychlost snižování dávky určuje hodnocení vyšetřovatele během studie.
Povoleno dle uvážení vyšetřovatele: intravenózní pulzní terapie methylprednisolonem (dávka 0,25-3,0 g).
Ostatní jména:
Humanizovaná monoklonální protilátka cílící na B-buňky aktivující faktor (BAFF).
Používá se ve skupině "Biologika" a ve skupině "Trojitá terapie".
Podává se intravenózní infuzí každé 2 týdny v dávce 10 mg/kg (600mg/dávka) po dobu 6 měsíců.
Před prvním podáním je nutná premedikace dexamethasonem a antihistaminiky k prevenci alergických reakcí (dexamethason lze u následujících infuzí vynechat, pokud nedošlo k předchozí reakci).
Ostatní jména:
Fúzní protein TACI-Fc, který neutralizuje jak cytokiny BAFF, tak APRIL.
Používá se ve "Skupině biologik" a "Skupině trojité terapie".
Podává se subkutánní injekcí jednou týdně v dávce 160 mg po dobu 6 měsíců.
|
|
Aktivní komparátor: Skupina standardní péče (SOC)
Glukokortikoidy v kombinaci s mykofenolát mofetilem (standardní léčebný režim).
Všichni subjekty dostávají stejný perorální režim glukokortikoidů jako biologická skupina.
V kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF), cílová dávka 1,5-2,0
g/den, podávána perorálně ve dvou rozdělených dávkách.
Pokud nedojde k odpovědi po 3 měsících indukční terapie, subjekty mohou přejít do skupiny trojité terapie.
|
Základní terapie pro všechny ramena studie.
Všichni účastníci dostávají glukokortikoidovou terapii.
Počáteční perorální dávka je prednison 0,5 mg/kg/den (nebo ekvivalent), nepřesahující 40 mg/den.
Plánované snížení na ≤5 mg/den do 4. měsíce, se stabilním dávkováním od 5. do 6. měsíce.
Rychlost snižování dávky určuje hodnocení vyšetřovatele během studie.
Povoleno dle uvážení vyšetřovatele: intravenózní pulzní terapie methylprednisolonem (dávka 0,25-3,0 g).
Ostatní jména:
Imunosupresivní léčivo.
Používá se ve skupině „Standardní léčba (SOC)“ a ve skupině „Trojitá terapie“.
Podává se perorálně ve dvou rozdělených denních dávkách, cílové dávkování je 1,5–2,0 g/den.
Udržuje se v cílové dávce až do konce léčebného období.
Úprava dávkování nebo krátké přerušení (nejlépe nepřesahující 14 dní) je povolena v případě specifické hematologické toxicity nebo infekčních komplikací.
|
|
Experimentální: Skupina trojité terapie
Glukokortikoidy kombinované s mykofenolát mofetilem a biologickým léčivem (Belimumab nebo Telitacicept).
Všichni účastníci dostávají stejný perorální režim glukokortikoidů jako ostatní skupiny.
V kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) (cílové dávkování 1,5-2,0 g/den) a jedním biologickým léčivem (Belimumab, každé 2 týdny; nebo Telitacicept, jednou týdně).
Konkrétní biologický přípravek je vybrán po diskuzi mezi vyšetřovatelem a pacientem.
Tato skupina je jak jednou z původně randomizovaných větví, tak záchrannou léčbou pro nereagující pacienty z ostatních dvou skupin.
|
Základní terapie pro všechny ramena studie.
Všichni účastníci dostávají glukokortikoidovou terapii.
Počáteční perorální dávka je prednison 0,5 mg/kg/den (nebo ekvivalent), nepřesahující 40 mg/den.
Plánované snížení na ≤5 mg/den do 4. měsíce, se stabilním dávkováním od 5. do 6. měsíce.
Rychlost snižování dávky určuje hodnocení vyšetřovatele během studie.
Povoleno dle uvážení vyšetřovatele: intravenózní pulzní terapie methylprednisolonem (dávka 0,25-3,0 g).
Ostatní jména:
Humanizovaná monoklonální protilátka cílící na B-buňky aktivující faktor (BAFF).
Používá se ve skupině "Biologika" a ve skupině "Trojitá terapie".
Podává se intravenózní infuzí každé 2 týdny v dávce 10 mg/kg (600mg/dávka) po dobu 6 měsíců.
Před prvním podáním je nutná premedikace dexamethasonem a antihistaminiky k prevenci alergických reakcí (dexamethason lze u následujících infuzí vynechat, pokud nedošlo k předchozí reakci).
Ostatní jména:
Fúzní protein TACI-Fc, který neutralizuje jak cytokiny BAFF, tak APRIL.
Používá se ve "Skupině biologik" a "Skupině trojité terapie".
Podává se subkutánní injekcí jednou týdně v dávce 160 mg po dobu 6 měsíců.
Imunosupresivní léčivo.
Používá se ve skupině „Standardní léčba (SOC)“ a ve skupině „Trojitá terapie“.
Podává se perorálně ve dvou rozdělených denních dávkách, cílové dávkování je 1,5–2,0 g/den.
Udržuje se v cílové dávce až do konce léčebného období.
Úprava dávkování nebo krátké přerušení (nejlépe nepřesahující 14 dní) je povolena v případě specifické hematologické toxicity nebo infekčních komplikací.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra úplné renální odpovědi (CRR) v 6. měsíci
Časové okno: Od výchozího stavu do 6. měsíce
|
Podíl pacientů dosahujících úplné renální odpovědi.
CRR je definováno jako: 24hodinová bílkovina v moči < 0,5 g/d, AND odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 85 % základní hodnoty, AND bez podání záchranné terapie nebo předčasného ukončení léčby.
|
Od výchozího stavu do 6. měsíce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra částečné renální odpovědi (PRR) v měsících 1, 2, 3, 4, 5 a 6
Časové okno: Od výchozí hodnoty do měsíců 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
Podíl pacientů dosahujících částečné renální odpovědi.
PRR je definováno jako: ≥50% snížení 24hodinové proteinurie oproti výchozí hodnotě, A eGFR ≥ 85 % výchozí hodnoty, A bez podání záchranné terapie nebo předčasného ukončení léčby.
|
Od výchozí hodnoty do měsíců 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
|
Celková renální odpověď (ORR) v měsících 1, 2, 3, 4, 5 a 6
Časové okno: Od výchozí hodnoty do 1., 2., 3., 4., 5. a 6. měsíce
|
Podíl pacientů dosahujících celkové renální odpovědi.
ORR je definováno jako dosažení buď částečné renální odpovědi (PRR) nebo kompletní renální odpovědi (CRR).
|
Od výchozí hodnoty do 1., 2., 3., 4., 5. a 6. měsíce
|
|
Čas k dosažení úplné nebo částečné renální odpovědi
Časové okno: Od randomizace do 6. měsíce
|
Čas od randomizace do prvního dosažení úplné nebo částečné renální odpovědi.
|
Od randomizace do 6. měsíce
|
|
Podíl pacientů s renálními příhodami do 6. měsíce
Časové okno: Od výchozí hodnoty do 6. měsíce
|
Podíl pacientů, u kterých došlo k alespoň jedné renální související příhodě.
Renální související příhoda je definována jako: ① Úmrtí; ② Zhoršení proteinurie (zvýšení 24hodinové močové bílkoviny o ≥50 % oproti výchozí hodnotě A hodnota ≥3 g/g); ③ Zhoršení eGFR (pokles eGFR o ≥30 % oproti výchozí hodnotě A hodnota <60 ml/min/1,73 m²); ④ Podání záchranné terapie.
|
Od výchozí hodnoty do 6. měsíce
|
|
Změna oproti výchozí hodnotě v kvantifikaci 24hodinové moči na bílkovinu
Časové okno: Výchozí hodnota, měsíce 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
Absolutní změna a poměr oproti výchozí hodnotě v 24hodinovém močovém proteinu (g/d) při každé návštěvě.
|
Výchozí hodnota, měsíce 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
|
Změna od výchozí hodnoty v odhadované glomerulární filtrační rychlosti
Časové okno: Výchozí stav, měsíce 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
Změna od výchozí hodnoty v odhadované glomerulární filtraci (eGFR, mL/min/1,73 m²) při každé návštěvě.
|
Výchozí stav, měsíce 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
|
Výskyt nežádoucích příhod během léčebného období
Časové okno: Od první dávky až do 30 dnů po poslední dávce nebo návštěvě v měsíci 6, podle toho, co nastane později
|
Podíl pacientů, u kterých se vyskytla alespoň jedna nežádoucí příhoda, závažná nežádoucí příhoda nebo nežádoucí příhoda zvláštního zájmu (např. infuzní/injekční reakce, infekce, nově vzniklé hypertenze/diabetes).
Hodnoceno na základě abnormálních nálezů v rámci fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí a laboratorních testů (kompletní krevní obraz, biochemie, vyšetření moči).
|
Od první dávky až do 30 dnů po poslední dávce nebo návštěvě v měsíci 6, podle toho, co nastane později
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Urogenitální onemocnění
- Mužská urogenitální onemocnění
- Onemocnění ledvin
- Urologická onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Nemoci pojivové tkáně
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění imunitního systému
- Glomerulonefritida
- Nefritida
- Onemocnění kůže a pojivové tkáně
- Lupus erythematodes, systémový
- Lupusová nefritida
- Fyziologické účinky léků
- Hormony
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Organické chemikálie
- Mastné kyseliny
- Lipidy
- Farmakologické akce
- Chemické účinky a použití
- Kyseliny, acyklické
- Karboxylové kyseliny
- Kaparáty
- Mykofenolová kyselina
- Glukokortikoidy
- Hormony kůry nadledvin
- belimumab
- telitacicept
Další identifikační čísla studie
- 2024LCYXXH009
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Přístup je otevřený výzkumníkům z akademických nebo neziskových institucí pro legitimní akademické účely. Ziskové subjekty mohou žádat o nekomerční použití, a to v souladu s předpisy na ochranu údajů.
Schválení výzkumníci získají přístup k anonymizovanému souboru IPD (viz Popis plánu) a podpůrným dokumentům (Studijní protokol, SAP, ICF). Přístup je pouze pro čtení; stahování nebo opětovné šíření nezpracovaných dat je zakázáno.
Přístup je řízen formální žádostí, která zahrnuje: podrobný výzkumný návrh (vědecká hodnota, cíle, metody), etické schválení nebo výjimku a podepsanou Dohodu o použití údajů (DUA). DUA zakazuje opětovnou identifikaci, omezuje použití na schválené analýzy a vyžaduje řádné citování původní studie. Žádosti posuzuje hlavní řešitel nebo institucionální Výbor pro přístup k údajům. Schválení uživatelé získají přístup k datům prostřednictvím zabezpečené, šifrované platformy.
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- ICF
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .