Sintilimab v kombinaci se stereotaktickou radioterapií těla jako neoadjuvantní terapie pro resekovatelný hepatocelulární karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií musí být poskytnut a podepsán písemný informovaný souhlas.
2. Muži nebo ženy ve věku ≥18 let a ≤75 let.
3. Skóre ECOG PS 0–1.
4. BCLC 0–B.
5. Diagnóza HCC podle diagnostických kritérií čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu primárního karcinomu jater (verze 2019).
6. Stádium CNLC IA–IIB.
7. Skóre Child-Pugh ≤7.
8. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba hepatocelulárního karcinomu.
9. Hodnocen jako vhodný pro chirurgický výkon R0 resekce.
10. Hodnocen jako nemající kontraindikace k SBRT a imunoterapii.
11. Odhadovaná délka života >3 měsíců.
12. Podle kritérií RECIST 1.1 nebo mRECIST alespoň jedno měřitelné ložisko.
13. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná následovně: a) Hematologie: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l; počet trombocytů (PLT) ≥75×10⁹/l; hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dl. b) Jaterní funkce: celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤3× horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤5× ULN; albumin v séru ≥28 g/l. c) Renální funkce: kreatinin v séru (Cr) ≤1,5× ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); vyšetření moči ukazuje bílkovinu v moči <2+; u pacientů, u nichž výchozí vyšetření moči ukazuje bílkovinu v moči ≥2+, musí 24hodinový sběr moči prokázat 24hodinovou bílkovinu v moči <1 g. d) Funkce srážení: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5× ULN.
14. U subjektů s akutní nebo chronickou aktivní infekcí virem hepatitidy B nebo C musí být během studie podávána kontinuální antivirová terapie.
15. U žen v plodném věku musí být negativní těhotenský test z moči nebo séra potvrzen do 3 dnů před podáním první dávky studijního léku (cyklus 1, den 1). Pokud je těhotenský test z moči nejednoznačný, je vyžadován krevní těhotenský test. Nepřítomnost plodného potenciálu je definována jako postmenopauza po dobu alespoň 1 roku nebo chirurgická sterilizace nebo hysterektomie.
16. Pokud existuje riziko početí, všichni subjekty (muži i ženy) musí po celou dobu léčby a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijního léku (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapie) používat vysoce účinné metody antikoncepce (s mírou selhání <1 % ročně). Odhadovaná délka života ≥12 týdnů.

Kritéria pro vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli histologicky/cytologicky potvrzeného maligního nádoru kromě HCC.
2. Anamnéza jaterní encefalopatie nebo anamnéza transplantace jater.
3. Přítomnost jakýchkoli extrahepatálních metastatických ložisek.
4. Předchozí podání jakékoli systémové protinádorové léčby HCC, včetně léčby protilátkami, jako jsou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 látky.
5. Akutní nebo chronická aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C, definovaná jako: virus hepatitidy B (HBV) DNA >2000 IU/ml nebo 10⁴ kopií/ml; virus hepatitidy C (HCV) RNA >10³ kopií/ml; ko-pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátku proti HCV.
6. Ozařování provedené do 3 týdnů před první dávkou.
7. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo známá aktivní infekce syfilis.
8. Těžké infekce, které jsou buď aktivní, nebo klinicky špatně kontrolované.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledních 2 let před první dávkou.
10. Známá anamnéza primární imunodeficience. Samotná přítomnost autoimunitních protilátek vyžaduje posouzení vyšetřovatele k potvrzení přítomnosti autoimunitního onemocnění.
11. Užívání imunosupresivních léků do 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou intranazálně, inhalačně nebo jinak lokálně podávaných kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v fyziologických dávkách (tj. nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávku jiných kortikosteroidů). Dočasné užívání kortikosteroidů pro stavy jako astma nebo CHOPN kvůli dušnosti je povoleno.
12. Podání jakékoli živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou nebo plánované podání během studie.
13. Jakákoli lokální léčba rakoviny jater provedená do 4 týdnů před první dávkou.
14. Diagnóza jiného maligního nádoru do 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ, který byl radikálně resekován. Pokud byl jiný maligní nádor nebo HCC diagnostikován více než 5 let před první dávkou, je pro jakákoli recidivující nebo metastatická ložiska vyžadováno patologické nebo cytologické potvrzení.
15. Známá alergie na jakoukoli složku přípravku Sintilimab; nebo anamnéza těžkých alergických reakcí na jiné monoklonální protilátky nebo inhibitory tyrosinkinázy.
16. Léčba jako součást jiné klinické studie provedená do 4 týdnů před první dávkou.
17. Těhotné nebo kojící pacientky.
18. Jakékoli jiné akutní nebo chronické onemocnění, duševní porucha nebo abnormální laboratorní hodnota, které mohou vést k následujícím výsledkům: zvýšené riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijního léku, interference s interpretací výsledků studie a na základě posouzení vyšetřovatele činí pacienta nevhodného pro účast v této studii.