Prospektivní, jednostupňová, fáze II klinické studie neoadjuvantní terapie pomocí pucotenlimabu, lenvatinibu a temozolomidu pro resekovatelný mukózní melanom hlavy a krku (PLT-NAT-HNMM-II)

Kriteria zařazení:

• Věk 18 až 75 let, bez ohledu na pohlaví.
• Histologicky potvrzený primární, resekovatelný melanom sliznice hlavy a krku (HNMM), s měřitelnými lézemi (spirální CT sken ≥10 mm, splňující kritéria RECIST 1.1) nebo intraorálními plošnými lézemi považovanými za hodnotitelné výzkumnými pracovníky studie.
• ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1. Dříve léčené léze mohou také sloužit jako cílové léze, pokud došlo k progresi onemocnění.
• Dostupnost nádorové tkáně pro testování PD-L1 (parafínem zalité vzorky z posledních 2 let nebo čerstvá nádorová tkáň).
• Funkce orgánů musí splňovat následující požadavky (do 14 dnů před podáním první dávky studijního léku):
• Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l, počet krevních destiček (PLT) ≥100 × 10⁹/l, hemoglobin (HB) ≥9 g/dl (bez krevní transfuze nebo podání krevních produktů do 14 dnů před testováním).
• Játra: Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, jsou povoleny AST a ALT ≤5 × ULN).
• Ledviny: Sérový kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min, močovina v krvi ≤200 mg/l.
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤1 × ULN (pokud je abnormální, měly by být také posouzeny hladiny volného T3 [FT3] a volného T4 [FT4]; pokud jsou hladiny FT3 a FT4 normální, může být pacient zařazen).
• Močová bílkovina ≤1+; pokud je močová bílkovina >1+, je vyžadován 24hodinový sběr moči na bílkovinu a celkové množství musí být ≤1 gram.
• Normální srdeční funkce, definovaná jako elektrokardiogram (EKG) bez klinicky významných abnormalit a ejekční frakce levé komory (LVEF) >50 % prokázaná echokardiografií.
• Ženské subjekty plodného věku musí mít před podáním první dávky zkoumaného léku negativní výsledek sérového těhotenského testu.
• Mužské nebo ženské subjekty plodného věku musí po celou dobu trvání studie používat vysoce účinné metody antikoncepce (např. orální antikoncepce, nitroděložní tělíska, sexuální abstinence nebo bariérové metody kombinované se spermicidem) a pokračovat v antikoncepci po dobu 90 dnů po ukončení léčby.
• Subjekty se musí do studie dobrovolně přihlásit, podepsat informovaný souhlas, prokázat dobrou compliance a spolupracovat s následným sledováním.

Kriteria vyloučení:

1. Předchozí léčba protilátkami PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4 nebo léky cílenými na aktivaci nebo inhibici T-buněčného receptoru (např. OX40, CD137).
2. Alergie na rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku anti-PD-1 nebo její složky.
3. Kožní melanom, oční melanom nebo melanom neznámého primárního původu.
4. Primární léze nelze zcela resekovat; přítomnost vzdálených metastáz; nebo místní léze nejsou indikovány k operaci.
5. Současné podávání jakékoli jiné protinádorové léčby.
6. Těhotenství, kojení nebo ženy plodného věku nepoužívající antikoncepci.
7. Nekontrolovaná těžká akutní infekce.

8. Přítomnost jakéhokoli nekontrolovaného klinického stavu, včetně, ale ne omezeno na:

   • Přetrvávající nebo aktivní (těžká) infekce;
   • Špatně kontrolovaný diabetes;
   • Srdeční onemocnění (NYHA třída III/IV městnavé srdeční selhání nebo srdeční blok);
   • Aktuální nebo podezření na autoimunitní onemocnění, nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndromů vyžadujících systémovou léčbu steroidy/imunosupresivy, jako je hypofyzitida, kolitida, hepatitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza atd.;
   • Výskyt kterékoli z následujících událostí do 6 měsíců před podáním první dávky: hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie; infarkt myokardu; těžká nebo nestabilní arytmie nebo angina pectoris; perkutánní koronární intervence, akutní koronární syndrom nebo koronární bypass; cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka nebo mozková embolie.

9. Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C:

   • Pokud je HBsAg nebo HBcAb pozitivní, musí být testována HBV DNA (vyloučeno, pokud je nad horní hranicí normálu).
   • Pokud je protilátka HCV pozitivní, musí být testována HCV RNA (vyloučeno, pokud je nad horní hranicí normálu).
10. Výskyt kterékoli z následujících událostí do 6 měsíců před podáním první dávky: hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie; infarkt myokardu; těžká nebo nestabilní arytmie nebo angina pectoris; perkutánní koronární intervence, akutní koronární syndrom nebo koronární bypass; cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka nebo mozková embolie.
11. Jakýkoli jiný závažný, akutní nebo chronický zdravotní stav nebo laboratorní abnormalita, která podle posouzení výzkumného pracovníka může zvýšit riziko související se studií nebo potenciálně ovlivnit interpretaci výsledků studie.
12. Anamnéza transplantace kmenových buněk nebo orgánů.
13. Anamnéza zneužívání psychoaktivních látek s neschopností abstinovat nebo anamnéza psychiatrických poruch.
14. Pacienti, které výzkumný pracovník posoudí jako osoby s nízkou kompliancí nebo jinými podmínkami, které je činí nevhodnými pro účast v této studii.
15. Současná účast v jiných klinických studiích, s výjimkou observačních studií nebo studií považovaných za nekonfliktní s touto studií.
16. Anamnéza jiných malignit v posledních 5 letech, s výjimkou vyléčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, časného karcinomu prostaty a karcinomu in situ děložního hrdla.
17. Pacienti užívající imunosupresiva nebo systémové kortikosteroidy pro imunosupresivní účely (ekvivalent >10 mg/den prednisonu) a pokračující v takovém užívání do 2 týdnů před zařazením.
18. Pacienti, kteří dostali hematopoetické růstové faktory (např. G-CSF, erytropoetin) do 1 týdne před podáním první dávky studijního léku.
19. Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru výzkumného pracovníka by zvýšil riziko podání studijního léku nebo zkomplikoval hodnocení toxicity nebo nežádoucích účinků.