Estudio clínico prospectivo, de un solo brazo, fase II de la terapia neoadyuvante con pucotenlimab, lenvatinib y temozolomida para el melanoma mucoso de cabeza y cuello resecable (PLT-NAT-HNMM-II)

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años, independientemente del sexo.
• Melanoma mucoso primario de cabeza y cuello (HNMM) histológicamente confirmado y resecable, con lesiones medibles (TAC espiral ≥10 mm, cumpliendo criterios RECIST 1.1) o lesiones en parche intraoral consideradas evaluables por los investigadores del estudio.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Expectativa de vida ≥12 semanas.
• Al menos una lesión medible según criterios RECIST 1.1. Las lesiones tratadas previamente también pueden servir como lesiones diana si ha ocurrido progresión de la enfermedad.
• Disponibilidad de tejido tumoral para prueba de PD-L1 (especímenes embebidos en parafina de los últimos 2 años o tejido tumoral fresco).
• La función orgánica debe cumplir los siguientes requisitos (dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio):
• Médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hemoglobina (HB) ≥9 g/dL (sin transfusión de sangre o administración de productos sanguíneos dentro de los 14 días previos a la prueba).
• Hígado: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 × límite superior de normalidad (ULN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN (si hay metástasis hepáticas, se permiten AST y ALT ≤5 × ULN).
• Riñones: Creatinina sérica ≤1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min, nitrógeno ureico en sangre ≤200 mg/L.
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤1 × ULN (si es anormal, también deben evaluarse los niveles de T3 libre [FT3] y T4 libre [FT4]; si los niveles de FT3 y FT4 son normales, el paciente puede ser incluido).
• Proteína en orina ≤1+; si proteína en orina >1+, se requiere recolección de orina de 24 horas, y la cantidad total debe ser ≤1 gramo.
• Función cardíaca normal, definida como un electrocardiograma (ECG) sin anomalías clínicamente significativas y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >50% según ecocardiografía.
• Las mujeres con potencial reproductivo deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo en suero antes de la primera dosis del fármaco en investigación.
• Los hombres o mujeres con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o métodos de barrera combinados con espermicida) durante todo el período de prueba y continuar la anticoncepción durante 90 días después del final del tratamiento.
• Los sujetos deben unirse voluntariamente al estudio, firmar un formulario de consentimiento informado, demostrar buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con anticuerpos PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4, o fármacos dirigidos a la activación o inhibición del receptor de células T (por ejemplo, OX40, CD137).
2. Alergia al anticuerpo monoclonal anti-PD-1 humanizado recombinante o sus componentes.
3. Melanoma cutáneo, melanoma ocular o melanoma de origen primario desconocido.
4. La lesión primaria no puede ser completamente resecada; presencia de metástasis distantes; o las lesiones locales no están indicadas para cirugía.
5. Recibir concurrentemente cualquier otra terapia antitumoral.
6. Embarazo, lactancia o mujeres con potencial reproductivo que no usan anticoncepción.
7. Infección aguda grave no controlada.

8. Presencia de cualquier condición clínica no controlada, incluyendo pero no limitada a:

   • Infección persistente o activa (grave);
   • Diabetes mal controlada;
   • Enfermedad cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva clase III/IV de NYHA o bloqueo cardíaco);
   • Enfermedad autoinmune actual o sospechada, o historial de enfermedad autoinmune o síndromes que requieran terapia con esteroides/inmunosupresores sistémicos, como hipofisitis, colitis, hepatitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, etc.;
   • Ocurrencia de cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos a la primera dosis: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; infarto de miocardio; arritmia grave o inestable o angina; intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo o injerto de derivación de la arteria coronaria; accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia cerebral.

9. Pacientes con hepatitis B o C activa:

   • Si HBsAg o HBcAb es positivo, debe probarse el ADN del VHB (excluido si está por encima del límite superior normal).
   • Si el anticuerpo del VHC es positivo, debe probarse el ARN del VHC (excluido si está por encima del límite superior normal).
10. Ocurrencia de cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos a la primera dosis: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; infarto de miocardio; arritmia grave o inestable o angina; intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo o injerto de derivación de la arteria coronaria; accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia cerebral.
11. Cualquier otra condición médica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que, en el juicio del investigador, pueda aumentar el riesgo relacionado con el estudio o potencialmente interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
12. Historial de trasplante de células madre u órganos.
13. Historial de abuso de fármacos psicoactivos con incapacidad para abstenerse, o historial de trastornos psiquiátricos.
14. Pacientes que el investigador juzga que tienen mala adherencia u otras condiciones que los hacen inadecuados para participar en este ensayo.
15. Participación concurrente en otros estudios clínicos, excepto estudios observacionales o aquellos considerados no conflictivos con este estudio.
16. Historial de otras malignidades dentro de los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales curado, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata en etapa temprana y carcinoma in situ del cuello uterino.
17. Pacientes que usan inmunosupresores o corticosteroides sistémicos con fines inmunosupresores (equivalentes a >10 mg/día de prednisona) y continúan dicho uso dentro de las 2 semanas previas a la inscripción.
18. Pacientes que han recibido factores de crecimiento hematopoyético (por ejemplo, G-CSF, eritropoyetina) dentro de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Cualquier condición médica subyacente que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de administración del fármaco del estudio o confundiría la evaluación de toxicidad o eventos adversos.