Prospektywne, jednoramienne, kliniczne badanie fazy II terapii neoadjuvantowej z użyciem pucotenlimabu, lenwatinibu i temozolomidu w przypadku resekcyjnego czerniaka błon śluzowych głowy i szyi (PLT-NAT-HNMM-II)

Kryteria włączenia:

• Wiek od 18 do 75 lat, niezależnie od płci.
• Histologicznie potwierdony pierwotny, resekcyjny czerniak błony śluzowej głowy i szyi (HNMM), z mierzalnymi zmianami (spiralna tomografia komputerowa ≥10 mm, spełniająca kryteria RECIST 1.1) lub zmiany śluzówkowe jamy ustnej uznane za możliwe do oceny przez badaczy.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1. Wcześniej leczone zmiany mogą również służyć jako zmiany docelowe, jeśli nastąpiła progresja choroby.
• Dostępność tkanki nowotworowej do testowania PD-L1 (próbki zatopione w parafinie z ostatnich 2 lat lub świeża tkanka nowotworowa).
• Funkcja narządów musi spełniać następujące wymagania (w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego):
• Szpik kostny: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hemoglobina (HB) ≥9 g/dL (brak transfuzji krwi lub podania produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni przed badaniem).
• Wątroba: Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤1,5 × górna granica normy (ULN), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × ULN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne są AST i ALT ≤5 × ULN).
• Nerki: Kreatynina w surowicy ≤1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥60 mL/min, mocznik we krwi ≤200 mg/L.
• Hormon tyreotropowy (TSH) ≤1 × ULN (jeśli nieprawidłowy, należy również ocenić poziom wolnej trójjodotyroniny [FT3] i wolnej tyroksyny [FT4]; jeśli poziomy FT3 i FT4 są prawidłowe, pacjent może zostać włączony).
• Białko w moczu ≤1+; jeśli białko w moczu >1+, wymagane jest 24-godzinne zbieranie moczu, a całkowita ilość musi wynosić ≤1 gram.
• Prawidłowa czynność serca, zdefiniowana jako elektrokardiogram (EKG) bez istotnych klinicznie nieprawidłowości oraz frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >50% w badaniu echokardiograficznym.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy przed pierwszą dawką leku badawczego.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładki domaciczne, abstynencja seksualna lub metody barierowe w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym) przez cały okres badania i kontynuować antykoncepcję przez 90 dni po zakończeniu leczenia.
• Uczestnicy muszą dobrowolnie przystąpić do badania, podpisać formularz świadomej zgody, wykazać dobrą współpracę i współpracować w zakresie obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie przeciwciałami PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4 lub lekami ukierunkowanymi na aktywację lub hamowanie receptora komórek T (np. OX40, CD137).
2. Alergia na rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 lub jego składniki.
3. Czerniak skóry, czerniak oka lub czerniak o nieznanym pochodzeniu pierwotnym.
4. Zmiana pierwotna nie może być całkowicie wycięta; obecność przerzutów odległych; lub zmiany miejscowe nie są wskazane do operacji.
5. Jednoczesne otrzymywanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej.
6. Częstość, laktacja lub kobiety w wieku rozrodczym nie stosujące antykoncepcji.
7. Nieopanowana ciężka ostra infekcja.

8. Obecność jakiegokolwiek nieopanowanego stanu klinicznego, w tym, ale nie ograniczając się do:

   • Utrzymująca się lub aktywna (ciężka) infekcja;
   • Słabo kontrolowana cukrzyca;
   • Choroba serca (niewydolność serca III/IV klasy NYHA lub blok serca);
   • Obecna lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, lub historia choroby autoimmunologicznej lub zespołów wymagających ogólnoustrojowej terapii steroidami/immunosupresyjnej, takich jak zapalenie przysadki, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy itp.;
   • Wystąpienie któregokolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką: zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna; zawał mięśnia sercowego; ciężka lub niestabilna arytmia lub dławica piersiowa; przezskórna interwencja wieńcowa, ostry zespół wieńcowy lub pomostowanie aortalno-wieńcowe; udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny lub zator mózgowy.

9. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C:

   • Jeśli HBsAg lub HBcAb jest dodatni, należy zbadać DNA HBV (wykluczeni, jeśli powyżej górnej granicy normy).
   • Jeśli przeciwciało HCV jest dodatnie, należy zbadać RNA HCV (wykluczeni, jeśli powyżej górnej granicy normy).
10. Wystąpienie któregokolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką: zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna; zawał mięśnia sercowego; ciężka lub niestabilna arytmia lub dławica piersiowa; przezskórna interwencja wieńcowa, ostry zespół wieńcowy lub pomostowanie aortalno-wieńcowe; udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny lub zator mózgowy.
11. Jakikolwiek inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub nieprawidłowość laboratoryjna, które, w ocenie badacza, mogą zwiększyć ryzyko związane z badaniem lub potencjalnie zakłócić interpretację wyników badania.
12. Historia przeszczepu komórek macierzystych lub narządów.
13. Historia nadużywania leków psychoaktywnych z niemożnością powstrzymania się, lub historia zaburzeń psychicznych.
14. Pacjenci, których badacz ocenia jako mających słabą współpracę lub inne warunki czyniące ich nieodpowiednimi do udziału w tym badaniu.
15. Jednoczesny udział w innych badaniach klinicznych, z wyjątkiem badań obserwacyjnych lub tych uznanych za niesprzeczne z tym badaniem.
16. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, wczesnego raka prostaty i raka in situ szyjki macicy.
17. Pacjenci stosujący leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy w celach immunosupresyjnych (równoważne >10mg/dzień prednizonu) i kontynuujący takie stosowanie w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
18. Pacjenci, którzy otrzymali czynniki wzrostu hematopoetycznego (np. G-CSF, erytropoetynę) w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką leku badawczego.
19. Jakikolwiek podstawowy stan medyczny, który, w opinii badacza, zwiększałby ryzyko podania leku badawczego lub utrudniał ocenę toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.