En prospektiv, enkeltarmet, fase II klinisk undersøgelse af neoadjuvant behandling med Pucotenlimab, Lenvatinib og Temozolomid til resektabel hoved- og halsmucosal melanom (PLT-NAT-HNMM-II)

Inklusionskriterier:

• Alder 18 til 75 år, uanset køn.
• Histologisk bekræftet primær, resektabel Hoved- og Hals-slimhindemelanom (HNMM) med målbare læsioner (spiral CT-scanning ≥10 mm, der opfylder RECIST 1.1-kriterierne) eller intraorale pletlæsioner, der vurderes evaluerbare af studiens forskere.
• ECOG performance status på 0 eller 1.
• Forventet levetid ≥12 uger.
• Mindst én målbar læsion ifølge RECIST 1.1-kriterierne. Tidligere behandlede læsioner kan også tjene som mål læsioner, hvis sygdomsprogression er opstået.
• Tilgængelighed af tumorvæv til PD-L1-testning (paraffin-indlejrede prøver fra de sidste 2 år eller frisk tumorvæv).
• Organfunktion skal opfylde følgende krav (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet):
• **Knoglemarv:** Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, trombocytantal (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hæmoglobin (HB) ≥9 g/dL (ingen blodtransfusion eller blodproduktadministration inden for 14 dage før testning).
• **Lever:** Serum total bilirubin (TBIL) ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN), aspartat-aminotransferase (AST) og alanin-aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (hvis der er levermetastaser, tillades AST og ALT ≤5 × ULN).
• **Nyrer:** Serum kreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥60 mL/min, blod-ureastof ≤200 mg/L.
• Thyroid-stimulerende hormon (TSH) ≤1 × ULN (hvis abnormalt, bør frit T3 [FT3] og frit T4 [FT4]-niveauer også vurderes; hvis FT3- og FT4-niveauer er normale, kan patienten inkluderes).
• Urinprotein ≤1+; hvis urinprotein >1+, kræves en 24-timers urinproteinindsamling, og den samlede mængde skal være ≤1 gram.
• Normal hjertefunktion, defineret som et elektrokardiogram (EKG) uden klinisk signifikante abnormiteter og en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >50% vist ved ekkokardiografi.
• Kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale skal have et negativt serum graviditetstestresultat før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale skal anvende meget effektive præventionsmetoder (f.eks. p-piller, spiral, seksuel afholdenhed eller barrieremetoder kombineret med sæddræbende middel) gennem hele forsøgsperioden og fortsætte prævention i 90 dage efter behandlingens afslutning.
• Forsøgspersoner skal frivilligt deltage i studiet, underskrive et informeret samtykke, vise god compliance og samarbejde med opfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere behandling med PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4-antistoffer eller lægemidler rettet mod T-celle receptor aktivering eller hæmning (f.eks. OX40, CD137).
2. Allergi over for rekombinant humaniseret anti-PD-1 monoklonal antistof eller dets komponenter.
3. Hudmelanom, øjenmelanom eller melanom med ukendt primært ophav.
4. Primær læsion kan ikke fuldstændigt fjernes; tilstedeværelse af fjerne metastaser; eller lokale læsioner er ikke indikeret for kirurgi.
5. Samtidig modtagelse af enhver anden anti-tumorbehandling.
6. Graviditet, amning eller kvinder med barnalderpotentiale, der ikke anvender prævention.
7. Ukontrolleret alvorlig akut infektion.

8. Tilstedeværelse af enhver ukontrolleret klinisk tilstand, herunder men ikke begrænset til:

   • Vedvarende eller aktiv (alvorlig) infektion;
   • Dårligt kontrolleret diabetes;
   • Hjertesygdom (NYHA klasse III/IV kongestivt hjertesvigt eller hjerteblok);
   • Nuværende eller mistænkt autoimmun sygdom, eller historie for autoimmun sygdom eller syndromer, der kræver systemisk steroid/immunsuppressiv behandling, såsom hypofysitis, colitis, hepatitis, nefritis, hyperthyreose, hypotyreose osv.;
   • Forekomst af noget af følgende inden for 6 måneder før første dosis: dyb venetrombose eller lungeemboli; myokardieinfarkt; alvorlig eller ustabil arytmi eller angina; perkutan koronar intervention, akut koronart syndrom eller koronararterie bypass graft; cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller cerebral emboli.

9. Patienter med aktiv hepatitis B eller C:

   • Hvis HBsAg eller HBcAb er positiv, skal HBV DNA testes (udelukket hvis over øvre normalgrænse).
   • Hvis HCV-antistof er positiv, skal HCV RNA testes (udelukket hvis over øvre normalgrænse).
10. Forekomst af noget af følgende inden for 6 måneder før første dosis: dyb venetrombose eller lungeemboli; myokardieinfarkt; alvorlig eller ustabil arytmi eller angina; perkutan koronar intervention, akut koronart syndrom eller koronararterie bypass graft; cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller cerebral emboli.
11. Enhver anden alvorlig, akut eller kronisk medicinsk tilstand eller laboratorieabnormalitet, som efter forskerens skøn kan øge studie-relateret risiko eller potentielt forstyrre fortolkningen af studieresultater.
12. Historie for stamcelle- eller organtransplantation.
13. Historie for misbrug af psykoaktive lægemidler med manglende evne til afholdenhed, eller historie for psykiske lidelser.
14. Patienter, som forskeren vurderer har dårlig compliance eller andre forhold, der gør dem uegnede til deltagelse i dette forsøg.
15. Samtidig deltagelse i andre kliniske studier, bortset fra observationsstudier eller dem, der anses for ikke at være i konflikt med dette studie.
16. Historie for andre maligniteter inden for de sidste 5 år, bortset fra helbredt basalcellecarcinom, spinocellulært hudcarcinom, tidligt prostatacancer og cervikal carcinoma in situ.
17. Patienter, der anvender immunsuppressiva eller systemiske kortikosteroider til immunsuppressivt formål (svarende til >10mg/dag prednison) og fortsætter sådan brug inden for 2 uger før inklusion.
18. Patienter, der har modtaget hæmatopoietiske vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, erythropoietin) inden for 1 uge før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Enhver underliggende medicinsk tilstand, som efter forskerens mening ville øge risikoen for administration af undersøgelseslægemidlet eller forvirre vurderingen af toksicitet eller bivirkninger.