Проспективное однорукое исследование фазы II по неоадъювантной терапии пукотеплимабом, ленватинибом и темозоломидом при резектабельном мукозальном меланоме головы и шеи (PLT-NAT-HNMM-II)

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет, независимо от пола.
• Гистологически подтвержденная первичная, резектабельная мукозальная меланома головы и шеи (ММГШ), с измеряемыми поражениями (спиральная КТ ≥10 мм, соответствующие критериям RECIST 1.1) или внутриротовыми пятнистыми поражениями, признаваемыми оцениваемыми исследователями.
• Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• По крайней мере одно измеряемое поражение согласно критериям RECIST 1.1. Ранее леченные поражения также могут служить целевыми, если произошло прогрессирование заболевания.
• Наличие опухолевой ткани для тестирования PD-L1 (парафиновые образцы за последние 2 года или свежая опухолевая ткань).
• Функция органов должна соответствовать следующим требованиям (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата):
• **Костный мозг:** Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥100 × 10⁹/л, гемоглобин (HB) ≥9 г/дл (без переливания крови или введения препаратов крови в течение 14 дней до тестирования).
• **Печень:** Общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤1,5 × верхнего предела нормы (ВПН), аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) ≤2,5 × ВПН (при наличии метастазов в печени допускается AST и ALT ≤5 × ВПН).
• **Почки:** Креатинин сыворотки ≤1,5 × ВПН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин, мочевина крови ≤200 мг/л.
• Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤1 × ВПН (при отклонении следует также оценить уровни свободного T3 [FT3] и свободного T4 [FT4]; если уровни FT3 и FT4 в норме, пациент может быть включен).
• Белок в моче ≤1+; если белок в моче >1+, требуется сбор мочи за 24 часа, и общее количество должно быть ≤1 грамм.
• Нормальная функция сердца, определяемая как электрокардиограмма (ЭКГ) без клинически значимых отклонений и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >50% по данным эхокардиографии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке до первой дозы исследуемого препарата.
• Мужчины или женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, половое воздержание или барьерные методы в сочетании со спермицидом) на протяжении всего испытания и продолжать контрацепцию в течение 90 дней после окончания лечения.
• Субъекты должны добровольно присоединиться к исследованию, подписать форму информированного согласия, продемонстрировать хорошую приверженность и сотрудничать с последующим наблюдением.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение антителами PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4 или препаратами, нацеленными на активацию или ингибирование T-клеточного рецептора (например, OX40, CD137).
2. Аллергия на рекомбинантное гуманизированное анти-PD-1 моноклональное антитело или его компоненты.
3. Кожная меланома, глазная меланома или меланома неизвестного первичного происхождения.
4. Первичное поражение не может быть полностью удалено; наличие отдаленных метастазов; или местные поражения не показаны для хирургического вмешательства.
5. Одновременное получение любой другой противоопухолевой терапии.
6. Беременность, лактация или женщины детородного возраста, не использующие контрацепцию.
7. Неконтролируемая тяжелая острая инфекция.

8. Наличие любого неконтролируемого клинического состояния, включая, но не ограничиваясь:

   • Постоянная или активная (тяжелая) инфекция;
   • Плохо контролируемый диабет;
   • Сердечные заболевания (застойная сердечная недостаточность III/IV класса по NYHA или блокада сердца);
   • Текущее или подозреваемое аутоиммунное заболевание, или история аутоиммунного заболевания или синдромов, требующих системной терапии стероидами/иммунодепрессантами, таких как гипофизит, колит, гепатит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз и т.д.;
   • Возникновение любого из следующих событий в течение 6 месяцев до первой дозы: тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии; инфаркт миокарда; тяжелая или нестабильная аритмия или стенокардия; чрескожное коронарное вмешательство, острый коронарный синдром или аортокоронарное шунтирование; цереброваскулярный инсульт, транзиторная ишемическая атака или церебральная эмболия.

9. Пациенты с активным гепатитом B или C:

   • Если HBsAg или HBcAb положительны, необходимо провести тест на ДНК HBV (исключаются, если выше верхнего предела нормы).
   • Если антитело к HCV положительно, необходимо провести тест на РНК HCV (исключаются, если выше верхнего предела нормы).
10. Возникновение любого из следующих событий в течение 6 месяцев до первой дозы: тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии; инфаркт миокарда; тяжелая или нестабильная аритмия или стенокардия; чрескожное коронарное вмешательство, острый коронарный синдром или аортокоронарное шунтирование; цереброваскулярный инсульт, транзиторная ишемическая атака или церебральная эмболия.
11. Любое другое тяжелое, острое или хроническое заболевание или лабораторное отклонение, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с исследованием, или потенциально повлиять на интерпретацию результатов исследования.
12. История трансплантации стволовых клеток или органов.
13. История злоупотребления психоактивными веществами с неспособностью воздерживаться, или история психических расстройств.
14. Пациенты, которых исследователь считает имеющими плохую приверженность или другие условия, делающие их непригодными для участия в этом испытании.
15. Одновременное участие в других клинических исследованиях, за исключением наблюдательных исследований или тех, которые считаются неконфликтующими с данным исследованием.
16. История других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением излеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи, раннего рака предстательной железы и рака in situ шейки матки.
17. Пациенты, использующие иммунодепрессанты или системные кортикостероиды для иммуносупрессивных целей (эквивалентно >10 мг/день преднизолона) и продолжающие такое использование в течение 2 недель до включения.
18. Пациенты, получившие факторы роста гемопоэза (например, G-CSF, эритропоэтин) в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.
19. Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, увеличит риск введения исследуемого препарата или затруднит оценку токсичности или нежелательных явлений.