Eine prospektive, einarmige, Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Pucotenlimab, Lenvatinib und Temozolomid bei resektablem Kopf-Hals-Schleimhautmelanom (PLT-NAT-HNMM-II)

Einschlusskriterien:

• Alter 18 bis 75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.
• Histologisch bestätigtes primäres, resektables Kopf-Hals-Mukosa-Melanom (HNMM) mit messbaren Läsionen (Spiral-CT-Scan ≥10 mm, entsprechend RECIST 1.1-Kriterien) oder intraoralen Fleckenläsionen, die von den Studienuntersuchern als auswertbar eingestuft werden.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Lebenserwartung ≥12 Wochen.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
  Zuvor behandelte Läsionen können ebenfalls als Ziel-Läsionen dienen, wenn ein Krankheitsfortschritt aufgetreten ist.
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe für PD-L1-Testung (Paraffin-eingebettete Proben aus den letzten 2 Jahren oder frisches Tumorgewebe).
• Die Organfunktion muss folgende Anforderungen erfüllen (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments):
• **Knochenmark:** Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥100 × 10⁹/L, Hämoglobin (HB) ≥9 g/dL (keine Bluttransfusion oder Gabe von Blutprodukten innerhalb von 14 Tagen vor der Testung).
• **Leber:** Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (bei Lebermetastasen sind AST und ALT ≤5 × ULN erlaubt).
• **Nieren:** Serum-Kreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min, Harnstoff-Stickstoff ≤200 mg/L.
• Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH) ≤1 × ULN (bei Abweichung sollten auch freies T3 [FT3] und freies T4 [FT4] gemessen werden; wenn FT3- und FT4-Werte normal sind, kann der Patient eingeschlossen werden).
• Urinprotein ≤1+; wenn Urinprotein >1+, ist eine 24-Stunden-Urinproteinsammlung erforderlich, und die Gesamtmenge muss ≤1 Gramm betragen.
• Normale Herzfunktion, definiert als Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >50% laut Echokardiographie.
• Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotential müssen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis aufweisen.
• Männliche oder weibliche Probanden mit Kinderwunschpotential müssen während der gesamten Studiendauer hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (z.B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, sexuelle Enthaltsamkeit oder Barrieremethoden kombiniert mit Spermizid) und die Verhütung 90 Tage nach Behandlungsende fortsetzen.
• Probanden müssen freiwillig an der Studie teilnehmen, eine Einwilligungserklärung unterzeichnen, gute Compliance zeigen und der Nachbeobachtung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4-Antikörpern oder Medikamenten, die auf T-Zell-Rezeptor-Aktivierung oder -Hemmung abzielen (z.B. OX40, CD137).
2. Allergie gegen rekombinanten humanisierten Anti-PD-1-Monoklonalantikörper oder seine Bestandteile.
3. Kutanes Melanom, okuläres Melanom oder Melanom unbekannten Primärursprungs.
4. Primärläsion kann nicht vollständig reseziert werden; Vorhandensein von Fernmetastasen; oder lokale Läsionen sind nicht für eine Operation indiziert.
5. Gleichzeitige Anwendung einer anderen Antitumortherapie.
6. Schwangerschaft, Stillzeit oder Frauen mit Kinderwunschpotential ohne Verhütung.
7. Unkontrollierte schwere akute Infektion.

8. Vorhandensein einer unkontrollierten klinischen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Anhaltende oder aktive (schwere) Infektion;
   • Schlecht eingestellter Diabetes;
   • Herzerkrankung (NYHA-Klasse III/IV Herzinsuffizienz oder Herzblock);
   • Aktuelle oder vermutete Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder -syndrome, die eine systemische Steroid-/Immunsuppressiva-Therapie erfordern, wie Hypophysitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose usw.;
   • Auftreten eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis: tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie; Myokardinfarkt; schwere oder instabile Arrhythmie oder Angina pectoris; perkutane Koronarintervention, akutes Koronarsyndrom oder koronare Bypass-Operation; zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder zerebrale Embolie.

9. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C:

   • Wenn HBsAg oder HBcAb positiv ist, muss HBV-DNA getestet werden (Ausschluss, wenn über der oberen Normgrenze).
   • Wenn HCV-Antikörper positiv ist, muss HCV-RNA getestet werden (Ausschluss, wenn über der oberen Normgrenze).
10. Auftreten eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis: tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie; Myokardinfarkt; schwere oder instabile Arrhythmie oder Angina pectoris; perkutane Koronarintervention, akutes Koronarsyndrom oder koronare Bypass-Operation; zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder zerebrale Embolie.
11. Jede andere schwere, akute oder chronische Erkrankung oder Laborabweichung, die nach Einschätzung des Untersuchers das studienbezogene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
12. Vorgeschichte von Stammzell- oder Organtransplantation.
13. Vorgeschichte von Missbrauch psychoaktiver Substanzen ohne Abstinenzfähigkeit oder psychiatrischer Erkrankungen.
14. Patienten, die nach Einschätzung des Untersuchers eine schlechte Compliance aufweisen oder andere Umstände, die sie für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
15. Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien, außer Beobachtungsstudien oder solchen, die als nicht konfliktär mit dieser Studie eingestuft werden.
16. Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer geheiltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, frühem Prostatakarzinom und Zervixkarzinom in situ.
17. Patienten, die Immunsuppressiva oder systemische Kortikosteroide zu immunsuppressiven Zwecken (entsprechend >10 mg/Tag Prednison) anwenden und diese Anwendung innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung fortsetzen.
18. Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF, Erythropoetin) erhalten haben.
19. Jede zugrunde liegende Erkrankung, die nach Meinung des Untersuchers das Risiko der Verabreichung des Studienmedikaments erhöhen oder die Beurteilung von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.