Een prospectieve, enkelarmige fase II klinische studie van neoadjuvante therapie met pucotenlimab, lenvatinib en temozolomide voor reseceerbaar hoofd-hals mucosaal melanoom (PLT-NAT-HNMM-II)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 tot 75 jaar, ongeacht geslacht.
• Histologisch bevestigd primair, reseceerbaar Hoofd- en Halsslijmvliesmelanoom (HNMM), met meetbare laesies (spiraal-CT-scan ≥10 mm, voldoend aan RECIST 1.1-criteria) of intra-orale pleklaesies die door de studieonderzoekers als evalueerbaar worden beschouwd.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Levensverwachting ≥12 weken.
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria. Eerder behandelde laesies kunnen ook als doellaesies dienen als er ziekteprogressie is opgetreden.
• Beschikbaarheid van tumorweefsel voor PD-L1-testing (paraffine-ingebedde monsters van de afgelopen 2 jaar of vers tumorweefsel).
• Orgaanfunctie moet aan de volgende vereisten voldoen (binnen 14 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel):
• Beenmerg: Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, bloedplaatjesaantal (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hemoglobine (HB) ≥9 g/dL (geen bloedtransfusie of toediening van bloedproducten binnen 14 dagen voorafgaand aan de test).
• Lever: Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 × bovengrens normaal (ULN), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, zijn AST en ALT ≤5 × ULN toegestaan).
• Nieren: Serumcreatinine ≤1,5 × ULN of creatinineklaring ≥60 mL/min, bloedureumstikstof ≤200 mg/L.
• Thyroïdstimulerend hormoon (TSH) ≤1 × ULN (indien abnormaal, moeten ook vrije T3 [FT3] en vrije T4 [FT4]-spiegels worden beoordeeld; als FT3- en FT4-spiegels normaal zijn, kan de patiënt worden ingesloten).
• Urine-eiwit ≤1+; indien urine-eiwit >1+, is een 24-uurs urine-eiwitverzameling vereist, en het totale bedrag moet ≤1 gram zijn.
• Normale hartfunctie, gedefinieerd als een elektrocardiogram (ECG) zonder klinisch significante afwijkingen en een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) >50% zoals getoond door echocardiografie.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. orale anticonceptiva, spiraaltjes, seksuele onthouding, of barrièremethoden gecombineerd met spermadodend middel) gedurende de gehele proefperiode en anticonceptie voortzetten gedurende 90 dagen na het einde van de behandeling.
• Proefpersonen moeten vrijwillig deelnemen aan de studie, een geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen, goede therapietrouw aantonen en samenwerken met follow-up.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4-antilichamen, of geneesmiddelen gericht op T-celreceptoractivering of -remming (bijv. OX40, CD137).
2. Allergie voor recombinant gehumaniseerd anti-PD-1 monoklonaal antilichaam of de bestanddelen ervan.
3. Cutaan melanoom, oculair melanoom, of melanoom van onbekende primaire oorsprong.
4. Primaire laesie kan niet volledig worden verwijderd; aanwezigheid van uitzaaiingen op afstand; of lokale laesies zijn niet geïndiceerd voor chirurgie.
5. Gelijktijdig ondergaan van enige andere antitumortherapie.
6. Zwangerschap, borstvoeding, of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.
7. Ongereguleerde ernstige acute infectie.

8. Aanwezigheid van enige ongereguleerde klinische aandoening, waaronder maar niet beperkt tot:

   • Aanhoudende of actieve (ernstige) infectie;
   • Slecht gereguleerde diabetes;
   • Hartziekte (NYHA-klasse III/IV congestief hartfalen of hartblok);
   • Huidige of vermoede auto-immuunziekte, of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of syndromen die systemische steroïde/immunosuppressieve therapie vereisen, zoals hypofysitis, colitis, hepatitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, enz.;
   • Voorkomen van een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis: diepe veneuze trombose of longembolie; myocardinfarct; ernstige of onstabiele aritmie of angina; percutane coronaire interventie, acuut coronair syndroom, of coronaire bypassoperatie; cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, of cerebrale embolie.

9. Patiënten met actieve hepatitis B of C:

   • Indien HBsAg of HBcAb positief is, moet HBV-DNA worden getest (uitgesloten indien boven de bovengrens normaal).
   • Indien HCV-antilichaam positief is, moet HCV-RNA worden getest (uitgesloten indien boven de bovengrens normaal).
10. Voorkomen van een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis: diepe veneuze trombose of longembolie; myocardinfarct; ernstige of onstabiele aritmie of angina; percutane coronaire interventie, acuut coronair syndroom, of coronaire bypassoperatie; cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, of cerebrale embolie.
11. Enige andere ernstige, acute of chronische medische aandoening of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, het studiegerelateerde risico kan verhogen of mogelijk de interpretatie van studieresultaten kan verstoren.
12. Voorgeschiedenis van stamcel- of orgaantransplantatie.
13. Voorgeschiedenis van misbruik van psychoactieve geneesmiddelen met onvermogen om zich te onthouden, of voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen.
14. Patiënten die volgens het oordeel van de onderzoeker een slechte therapietrouw hebben of andere aandoeningen die hen ongeschikt maken voor deelname aan deze proef.
15. Gelijktijdige deelname aan andere klinische studies, behalve observationele studies of studies die niet-conflicterend met deze studie worden geacht.
16. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen de afgelopen 5 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, vroege prostaatkanker, en carcinoma in situ van de baarmoederhals.
17. Patiënten die immunosuppressiva of systemische corticosteroïden gebruiken voor immunosuppressieve doeleinden (gelijkwaardig aan >10 mg/dag prednison) en dergelijk gebruik voortzetten binnen 2 weken voor insluiting.
18. Patiënten die hematopoëtische groeifactoren (bijv. G-CSF, erytropoëtine) hebben ontvangen binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
19. Enige onderliggende medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico van toediening van het studiegeneesmiddel zou verhogen of de beoordeling van toxiciteit of bijwerkingen zou verstoren.