A reszekálható fej-nyak nyálkahártya melanoma (PLT-NAT-HNMM-II) neoadjuváns terápiájának prospektív, egykaros, II. fázisú klinikai vizsgálata Pucotenlimab, Lenvatinib és Temozolomid kombinációval

Bevonási kritériumok:

• 18 és 75 év közötti életkor, nemtől függetlenül.
• Hisztológiailag igazolt primer, reszekálható Fej- és Nyak Nyálkahártya Melanóma (HNMM), mérhető elváltozásokkal (spirális CT vizsgálat ≥10 mm, amely megfelel a RECIST 1.1 kritériumoknak) vagy a vizsgálatot végzők által értékelhetőnek ítélt intraorális foltos elváltozásokkal.
• ECOG teljesítményállapot 0 vagy 1.
• Várható élettartam ≥12 hét.
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 kritériumok szerint. Korábban kezelt elváltozások is szolgálhatnak célzott elváltozásként, ha betegségprogresszió történt.
• Tumor szövet rendelkezésre állása PD-L1 teszteléshez (paraffinba ágyazott minták az elmúlt 2 évből vagy friss tumor szövet).
• A szervfunkciónak meg kell felelnie a következő követelményeknek (a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül):
• Csontvelő: Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, thrombocyta szám (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hemoglobin (HB) ≥9 g/dL (vérátömlesztés vagy vérkészítmény beadása nem történt a vizsgálatot megelőző 14 napban).
• Máj: Szerum teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5 × normál felső határ (ULN), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN (ha májáttét van jelen, AST és ALT ≤5 × ULN megengedett).
• Vese: Szerum kreatinin ≤1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥60 mL/perc, vézkarbamid ≤200 mg/L.
• Thyroid-stimuláló hormon (TSH) ≤1 × ULN (ha abnormális, a szabad T3 [FT3] és szabad T4 [FT4] szintjeit is fel kell mérni; ha FT3 és FT4 szintek normálisak, a beteg bevonható).
• Vizelet fehérje ≤1+; ha vizelet fehérje >1+, 24 órás vizelet fehérje gyűjtés szükséges, és a teljes mennyiségnek ≤1 grammnak kell lennie.
• Normális szívfunkció, amelyet klinikailag jelentős eltérések nélküli elektrokardiogram (EKG) és echokardiográfiával kimutatott bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >50% definiál.
• A gyermekvállalásra képes női alanyoknak negatív szerum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
• A gyermekvállalásra képes férfi vagy női alanyoknak a teljes vizsgálati időszak alatt, valamint a kezelés befejezése utáni 90 napig hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (pl. orális fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök, szexuális absztinencia, vagy spermiciddel kombinált gátló módszerek).
• Az alanyoknak önkéntesen kell csatlakozniuk a vizsgálathoz, alá kell írniuk a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot, jó megfelelést kell mutatniuk, és együtt kell működniük a követéssel.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4 antitestekkel, vagy T-sejt receptor aktiválását vagy gátlását célzó gyógyszerekkel (pl. OX40, CD137).
2. Allergia rekombináns humanizált anti-PD-1 monoklonális antitestre vagy annak összetevőire.
3. Bőr melanóma, szem melanóma, vagy ismeretlen eredetű primer melanóma.
4. A primer elváltozás nem teljesen reszekálható; távoli áttétek jelenléte; vagy a helyi elváltozások nem műtéti indikációt jelentenek.
5. Egyidejűleg bármilyen más daganatellenes terápiát kap.
6. Terhesség, szoptatás, vagy fogamzásgátlást nem alkalmazó, gyermekvállalásra képes nők.
7. Nem kontrollált súlyos akut fertőzés.

8. Bármilyen nem kontrollált klinikai állapot jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Folyamatos vagy aktív (súlyos) fertőzés;
   • Rosszul kontrollált diabetes;
   • Szívbetegség (NYHA III/IV osztályú congestív szívelégtelenség vagy szívblokk);
   • Jelenlegi vagy gyanított autoimmun betegség, vagy autoimmun betegség vagy szindróma anamnézise, amely szisztémás szteroid/immunszuppresszív terápiát igényelt, mint pl. hipofízisgyulladás, vastagbélgyulladás, májgyulladás, vesegyulladás, hipertireózis, hypotireózis stb.;
   • A következők bármelyikének előfordulása az első adagot megelőző 6 hónapban: mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia; szívinfarktus; súlyos vagy instabil szívritmuszavar vagy angina pectoris; percután coronaria intervenció, akut coronaria szindróma, vagy koszorúér-bypult műtét; agyi érkatasztrófa, átmeneti iszkémiás atakk, vagy agyi embólia.

9. Aktív hepatitis B vagy C-vel rendelkező betegek:

   • Ha HBsAg vagy HBcAb pozitív, HBV DNS-t kell tesztelni (kizárás, ha a normál felső határ felett van).
   • Ha HCV antitest pozitív, HCV RNS-t kell tesztelni (kizárás, ha a normál felső határ felett van).
10. A következők bármelyikének előfordulása az első adagot megelőző 6 hónapban: mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia; szívinfarktus; súlyos vagy instabil szívritmuszavar vagy angina pectoris; percután coronaria intervenció, akut coronaria szindróma, vagy koszorúér-bypult műtét; agyi érkatasztrófa, átmeneti iszkémiás atakk, vagy agyi embólia.
11. Bármilyen más súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerin növelheti a vizsgálattal kapcsolatos kockázatot, vagy potenciálisan befolyásolhatja a vizsgálati eredmények értelmezését.
12. Stem sejt vagy szervátültetés anamnézise.
13. Pszichoaktív szer visszaélés anamnézise, amelyből nem tud tartózkodni, vagy pszichiátriai betegségek anamnézise.
14. Betegek, akiket a vizsgáló rossz megfelelésűnek ítél, vagy más olyan körülményekkel rendelkeznek, amelyek alkalmatlanná teszik őket a vizsgálatban való részvételre.
15. Egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban, kivéve megfigyelési vizsgálatokat vagy azokat, amelyeket nem ütközőnek ítélnek ezzel a vizsgálattal.
16. Egyéb malignitások anamnézise az elmúlt 5 évben, kivéve a gyógyított bazális sejtes karcinómát, bőr squamous sejtes karcinómát, korai stádiumú prosztatarákot, és méhnyak in situ karcinómát.
17. Betegek, akik immunszuppresszánsokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat használnak immunszuppresszív célból (≥10mg/nap prednizolon ekvivalens) és folytatják ezt a használatot a bevonást megelőző 2 héten belül.
18. Betegek, akik hematopoetikus növekedési faktorokat (pl. G-CSF, erythropoietin) kaptak a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 héten belül.
19. Bármilyen mögöttes egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a vizsgálati gyógyszer beadásának kockázatát, vagy összekeverné a toxicitás vagy mellékhatások értékelését.