Studio clinico prospettico, a braccio singolo, di fase II sulla terapia neoadiuvante con Pucotenlimab, Lenvatinib e Temozolomide per il melanoma mucoso della testa e del collo resecabile (PLT-NAT-HNMM-II)

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni, indipendentemente dal genere.
• Melanoma mucosale primario della testa e del collo (HNMM) istologicamente confermato, resecabile, con lesioni misurabili (scansione TC spirale ≥10 mm, che soddisfa i criteri RECIST 1.1) o lesioni a chiazza intraorali ritenute valutabili dagli investigatori dello studio.
• Stato di performance ECOG 0 o 1.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane.
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni precedentemente trattate possono anche fungere da lesioni bersaglio se si è verificata progressione della malattia.
• Disponibilità di tessuto tumorale per il test PD-L1 (campioni inclusi in paraffina degli ultimi 2 anni o tessuto tumorale fresco).
• La funzione degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti (entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio):
• Midollo osseo: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, conta piastrinica (PLT) ≥100 × 10⁹/L, emoglobina (HB) ≥9 g/dL (nessuna trasfusione di sangue o somministrazione di emoderivati entro 14 giorni prima del test).
• Fegato: Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1,5 × limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, sono consentiti AST e ALT ≤5 × ULN).
• Reni: Creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥60 mL/min, azoto ureico nel sangue ≤200 mg/L.
• Ormone tireostimolante (TSH) ≤1 × ULN (se anormale, devono essere valutati anche i livelli di T3 libero [FT3] e T4 libero [FT4]; se i livelli di FT3 e FT4 sono normali, il paziente può essere arruolato).
• Proteine urinarie ≤1+; se le proteine urinarie >1+, è richiesta una raccolta delle urine delle 24 ore e la quantità totale deve essere ≤1 grammo.
• Funzione cardiaca normale, definita come elettrocardiogramma (ECG) senza anomalie clinicamente significative e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50% come mostrato dall'ecocardiografia.
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico prima della prima dose del farmaco sperimentale.
• Soggetti maschi o femmine in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad esempio, contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o metodi di barriera combinati con spermicida) per tutta la durata della sperimentazione e continuare la contraccezione per 90 giorni dopo la fine del trattamento.
• I soggetti devono aderire volontariamente allo studio, firmare un modulo di consenso informato, dimostrare una buona compliance e cooperare con il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con anticorpi PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4, o farmaci mirati all'attivazione o all'inibizione del recettore delle cellule T (ad esempio, OX40, CD137).
2. Allergia all'anticorpo monoclonale anti-PD-1 umanizzato ricombinante o ai suoi componenti.
3. Melanoma cutaneo, melanoma oculare o melanoma di origine primaria sconosciuta.
4. La lesione primaria non può essere completamente resecata; presenza di metastasi a distanza; o lesioni locali non indicate per la chirurgia.
5. Ricevimento contemporaneo di qualsiasi altra terapia antitumorale.
6. Gravidanza, allattamento o donne in età fertile che non utilizzano contraccezione.
7. Infezione acuta grave non controllata.

8. Presenza di qualsiasi condizione clinica non controllata, inclusi ma non limitati a:

   • Infezione persistente o attiva (grave);
   • Diabete scarsamente controllato;
   • Cardiopatia (insufficienza cardiaca congestizia NYHA Classe III/IV o blocco cardiaco);
   • Malattia autoimmune attuale o sospetta, o storia di malattia autoimmune o sindromi che richiedono terapia con steroidi/immunosoppressori sistemici, come ipofisite, colite, epatite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, ecc.;
   • Occorrenza di uno dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose: trombosi venosa profonda o embolia polmonare; infarto del miocardio; aritmia o angina grave o instabile; intervento coronarico percutaneo, sindrome coronarica acuta o bypass aorto-coronarico; accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia cerebrale.

9. Pazienti con epatite B o C attiva:

   • Se HBsAg o HBcAb sono positivi, deve essere testato il DNA dell'HBV (escluso se superiore al limite superiore della norma).
   • Se l'anticorpo HCV è positivo, deve essere testato l'RNA dell'HCV (escluso se superiore al limite superiore della norma).
10. Occorrenza di uno dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose: trombosi venosa profonda o embolia polmonare; infarto del miocardio; aritmia o angina grave o instabile; intervento coronarico percutaneo, sindrome coronarica acuta o bypass aorto-coronarico; accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia cerebrale.
11. Qualsiasi altra condizione medica grave, acuta o cronica o anormalità di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio correlato allo studio o potenzialmente interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
12. Storia di trapianto di cellule staminali o di organi.
13. Storia di abuso di droghe psicoattive con incapacità di astenersi, o storia di disturbi psichiatrici.
14. Pazienti che lo sperimentatore giudica avere scarsa compliance o altre condizioni che li rendono inadatti a partecipare a questa sperimentazione.
15. Partecipazione contemporanea ad altri studi clinici, ad eccezione di studi osservazionali o di quelli ritenuti non in conflitto con questo studio.
16. Storia di altre neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare curato, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del cancro alla prostata in stadio iniziale e del carcinoma in situ della cervice.
17. Pazienti che utilizzano immunosoppressori o corticosteroidi sistemici a scopo immunosoppressivo (equivalenti a >10 mg/giorno di prednisone) e che continuano tale uso entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
18. Pazienti che hanno ricevuto fattori di crescita ematopoietici (ad esempio, G-CSF, eritropoietina) entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.
19. Qualsiasi condizione medica di base che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di somministrazione del farmaco in studio o confonderebbe la valutazione della tossicità o degli eventi avversi.