Studie nových terapií pro mladé lidi s recidivujícím/progresivním atypickým teratoidním rabdomoidním nádorem (ATRT)

Kritéria pro zařazení:

• Kromě níže uvedeného musí výzkumníci nahlédnout do kritérií pro zařazení specifických pro jednotlivé ramena studie v příloze.

  • Účastníci musí mít patologickou diagnózu ATRT centrálního nervového systému (CNS) s potvrzením ztráty SMARCB1 (INI1) související s SWI/SNF, regulátoru chromatinu závislého na aktinu a asociovaném s matrix, podčeleď b, člen 1 (SMARCB1) pomocí imunohistochemie (IHC) a/nebo bialelickou ztrátou funkce SMARCB1 podle molekulární zprávy. Ztráta SMARCA4 (SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4) potvrzená IHC nebo molekulární zprávou je také přijatelná, ale vyžaduje schválení vedoucím studie.
  • Účastníci musí mít potvrzení methylační zprávy, souběžné zařazení do studie PNOC-030 nebo musí mít k dispozici dostatečné množství nádorové tkáně pro methylační podskupinování.
  • Účastníci musí mít recidivující nebo progresivní ATRT.
  • Věk účastníků musí být ≥1 a ≤ 39 let v době zařazení do studie. Pro potenciální odchylky v dolní věkové hranici způsobilosti se prosím podívejte na kritéria pro zařazení specifická pro dané rameno.
  • Předchozí léčba: Účastníci se musí plně zotavit z akutních účinků předchozí protinádorové léčby a před zařazením musí být dodrženy následující periody vymývání:
• Systémová myelosupresivní terapie: ≥ 21 dnů po poslední dávce (42 dnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C).
• Intratekální/intraventrikulární chemoterapie: > 7 dnů po poslední dávce.
• Malé molekuly/cílené/biologické látky: ≥ 7 dnů po poslední dávce.
• Monoklonální protilátky: ≥ 21 dnů po poslední dávce. Jiné nemylelosupresivní protinádorové látky: ≥ 3 poločasy rozpadu léku po poslední dávce.

• CAR-T buněčná terapie (systémová nebo intraventrikulární): > 21 dnů.

  • Předchozí radioterapie. Účastníci budou způsobilí po radioterapii, pokud splní následující kritéria:

• Předchozí kraniospinální nebo celotělová radioterapie: Účastníci museli dostat poslední frakci ≥ 12 týdnů před zařazením a musí mít důkaz progresivního/recidivujícího hodnotitelného onemocnění po ozáření.
• Předchozí fokální radioterapie na cílové léze: Účastníci museli dostat poslední frakci na cílové léze ≥12 týdnů před zařazením a musí mít důkaz progresivního/recidivujícího hodnotitelného onemocnění po ozáření; výzkumníci jsou upozorněni, aby přezkoumali potenciálně způsobilé případy, aby se předešlo záměně s pseudoprogresí.

• Fokální radioterapie na necílové léze: Účastníci mohli dostat radioterapii na necílové léze za předpokladu, že poslední frakce byla > 14 dnů před zařazením. Účastníci musí mít alespoň jednu neozařovanou lézi, která je hodnotitelná pro odpověď.

  • Výkonnostní skóre: Karnofského ≥ 50 pro účastníky > 16 let a Lanskyho ≥ 50 pro účastníky ≤ 16 let. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli paralýze, ale jsou na vozíku, budou považováni za ambulatorní pro účely hodnocení výkonnostního skóre.
  • Kortikosteroidy: Účastníci, kteří užívají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo klesající dávce alespoň 1 týden před zařazením. Prosím také nahlédněte do kritérií pro zařazení specifických pro dané rameno pro potenciální odchylky v omezeních steroidů.
  • Požadavky na funkci orgánů.

Dostatečná funkce kostní dřeně definovaná jako:

• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/mm3
• Počet krevních destiček ≥ 75 000/kubický milimetr (mm3) (nezávislý na transfuzích, definováno jako nedostávání transfuzí krevních destiček alespoň 7 dnů před zařazením).

Dostatečná funkce ledvin definovaná jako:

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 Horní hranice normálu (ULN) na základě věku a pohlaví

Dostatečná funkce jater definovaná jako:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk; v přítomnosti Gilbertova syndromu celkový bilirubin < 3 x ULN nebo přímý bilirubin < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN

Dostatečná neurologická funkce definovaná jako:

• Účastníci se záchvatovým onemocněním mohou být zařazeni, pokud je dobře kontrolováno. Viz doporučení specifická pro rameno pro potenciální interakce mezi antikonvulzivy a studijním lékem.

  • Dopad na vyvíjející se lidský plod Doporučení ohledně potenciálního dopadu intervenčních látek na vyvíjející se lidský plod budou specifikována v podrobnostech o terapeutických látkách každého ramene studie. Pokud není uvedeno jinak, účinky studijních intervencí by měly být považovány za potenciálně teratogenní. Ženy v reprodukčním věku a muži proto musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda; abstinence) před vstupem do studie, po dobu studijní léčby a čtyři měsíce po jejím ukončení. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco se účastní této studie, nebo pokud partnerky mužského účastníka otěhotní během účasti ve studii, musí o tom neprodleně informovat ošetřujícího lékaře.
  • Zákonný rodič/opatrovník nebo pacient musí být schopen pochopit a být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas a souhlasný dokument, jak je vhodné.
  • Účastníci se musí zařadit do Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP, pokud je PNOC COMP otevřen pro nábor v zařazující instituci.

Kritéria pro vyloučení:

• Důkaz synchronních nádorů nebo jiné mimocévní malignity
• Účastníci, kteří užívají jakékoli další experimentální látky
• Účastníci, kteří v současnosti užívají jiné protinádorové látky
• Účastníci s nekontrolovanou infekcí nebo jiným nekontrolovaným systémovým onemocněním
• Ženské účastnice v reprodukčním věku, které jsou těhotné nebo kojí. Ženské účastnice v reprodukčním věku musí mít negativní sérový nebo močový těhotenský test před zahájením léčby a během studijní léčby.
• Historie alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako zamýšlený léčebný režim, jak je podrobně popsáno v popisu léčby daného ramene.

Rameno A

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna kritéria pro zařazení pro celkovou studii.
• Pacienti musí být hodnotitelní podle kritérií Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) pro meduloblastom a další nádory se semeny v leptomeningách pro vyhodnocení primárního cíle (Warren et al. 2018); pacienti s hodnotitelným, ale neměřitelným onemocněním, včetně pouze leptomeningeálního onemocnění nebo pozitivní cytologie CSF, jsou způsobilí.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním ATRT, kteří podstoupí pouze chirurgický zákrok pro progresi onemocnění a nemají hodnotitelné onemocnění, mohou být způsobilí pro studijní léčbu, ale nebudou zahrnuti do primárního účinnostního cíle (bude projednáno s vedoucími studie).

• Subjekty musí být schopny polykat neporušené kapsle.

• Dostatečná metabolická funkce definovaná jako:

  • Nalačno glukóza ≤ 140 miligramů na decilitr (mg/dL) bez použití antihyperglykemických látek.
  • Pokud je nalačno glukóza > 140 mg/dL, mělo by být provedeno měření glukózy nalačno. Pokud je glukóza nalačno ≤ 125 mg/dL bez použití antihyperglykemických látek, účastník splní kritéria dostatečné metabolické funkce.
  • Triglyceridy < 300 mg/dl a celkový cholesterol < 300 mg/dl – lze užívat léky na snížení lipidů podle potřeby k dosažení.

• Dostatečná srdeční funkce definovaná jako:

  • Elektrokardiogram (EKG) musí být získán pro ověření korigovaného QT intervalu (QTC). Pokud je získána abnormální hodnota, EKG by mělo být opakováno třikrát.
  • QTC < 470 milisekund (ms)

Rameno A

Kritéria pro vyloučení:

Kromě nesplnění jakéhokoli z kritérií pro vyloučení celkové studie bude účast v rameni A také vyžadovat, aby subjekty nesplňovaly žádné z následujících:

• Předchozí expozice gemcitabinu nebo paxalisibu
• Současné užívání antihyperglykemické látky (např. metforminu)
• Chronický průjem větší než stupeň 2