Étude de nouvelles thérapies pour les jeunes atteints de tumeur tératorde rhabdoïde atypique (ATRT) récurrente/progressive

Critères d'inclusion :

• En plus des critères ci-dessous, les investigateurs doivent se référer aux critères d'inclusion spécifiques à chaque bras dans l'annexe.

  • Les participants doivent avoir un diagnostic pathologique d'ATRT du système nerveux central (SNC), avec confirmation de la perte de SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1 (SMARCB1) (INI1) par immunohistochimie (IHC) et/ou perte biallélique de fonction de SMARCB1 par rapport moléculaire. La perte de SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4 (SMARCA4) confirmée par IHC ou rapport moléculaire est également acceptable mais nécessite l'approbation du président de l'étude.
  • Les participants doivent avoir confirmation d'un rapport de méthylation, co-inclusion dans PNOC-030 ou suffisamment de tissu tumoral disponible pour le sous-groupage basé sur la méthylation.
  • Les participants doivent avoir un ATRT récurrent ou progressif.
  • L'âge des participants doit être ≥1 et ≤ 39 ans au moment de l'inclusion dans l'étude. Veuillez vous référer aux critères d'inclusion spécifiques à chaque bras pour les variations potentielles de la limite d'âge inférieure d'éligibilité.
  • Thérapie antérieure : Les participants doivent avoir complètement récupéré des effets aigus de la thérapie anticancéreuse antérieure, et les périodes de wash-out suivantes doivent être observées avant l'inclusion :
• Thérapie myélosuppressive systémique : ≥ 21 jours après la dernière dose (42 jours pour les nitrosourées ou la mitomycine C).
• Chimiothérapie intrathécale/intraventriculaire : > 7 jours après la dernière dose.
• Molécule ciblée/agent biologique : ≥ 7 jours après la dernière dose.
• Anticorps monoclonaux : ≥ 21 jours après la dernière dose. Autres agents anticancéreux non myélosuppresseurs : ≥ 3 demi-vies du médicament après la dernière dose.

• Thérapie par cellules CAR-T (systémique ou intraventriculaire) : > 21 jours.

  • Radiothérapie antérieure. Les participants seront éligibles après radiothérapie s'ils répondent aux critères suivants :

• Radiothérapie craniospinale ou corporelle totale antérieure : Les participants doivent avoir reçu leur dernière fraction ≥ 12 semaines avant l'inclusion et avoir des preuves de maladie évaluable progressive/récurrente post-radiothérapie.
• Radiothérapie focale antérieure sur les lésions cibles : Les participants doivent avoir reçu leur dernière fraction sur les lésions cibles ≥12 semaines avant l'inclusion et avoir des preuves de maladie évaluable progressive/récurrente post-radiothérapie ; les investigateurs sont rappelés de revoir les cas potentiellement éligibles pour éviter toute confusion avec la pseudo-progression.

• Radiothérapie focale sur les lésions non cibles : Les participants peuvent avoir reçu une radiothérapie sur des lésions non cibles tant que la dernière fraction a été > 14 jours avant l'inclusion. Les participants doivent avoir au moins une lésion non irradiée qui est évaluable pour la réponse.

  • Score de performance : Karnofsky ≥ 50 pour les participants > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les participants ≤ 16 ans. Les participants incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulants aux fins de l'évaluation du score de performance.
  • Corticostéroïdes : Les participants recevant des corticostéroïdes doivent être sous une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inclusion. Veuillez également vous référer aux critères d'inclusion spécifiques à chaque bras pour les variations potentielles des limitations en stéroïdes.
  • Exigences de fonction organique.

Fonction médullaire adéquate définie comme :

• Numération absolue des neutrophiles (NAN) périphérique ≥ 750/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 75 000/millimètres cubes (mm3) (indépendante des transfusions, définie comme ne recevant pas de transfusions plaquettaires depuis au moins 7 jours avant l'inclusion).

Fonction rénale adéquate définie comme :

• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) basée sur l'âge et le sexe

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ; en présence d'un syndrome de Gilbert, bilirubine totale < 3 x LSN ou bilirubine directe < 1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN

Fonction neurologique adéquate définie comme :

• Les participants atteints d'un trouble épileptique peuvent être inclus s'ils sont bien contrôlés. Voir les recommandations spécifiques à chaque bras pour les interactions potentielles entre l'agent(s) anticonvulsivant et le médicament de l'étude.

  • Effet sur le fœtus humain en développement Les recommandations sur l'effet potentiel des agents interventionnels sur le fœtus humain en développement seront spécifiées dans les détails des agents thérapeutiques de chaque bras d'étude. Sauf indication contraire, les effets des interventions de l'étude doivent être considérés comme potentiellement tératogènes. Ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant la durée du traitement de l'étude et quatre mois après son achèvement. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, ou si les partenaires d'un participant masculin deviennent enceintes pendant la participation à l'étude, ils doivent en informer immédiatement le médecin traitant.
  • Un parent/tuteur légal ou le patient doit être capable de comprendre, et disposé à signer, un document de consentement éclairé écrit et d'assentiment, le cas échéant.
  • Les participants doivent s'inscrire au Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP si le PNOC COMP est ouvert au recrutement dans l'institution d'inclusion.

Critères d'exclusion :

• Preuve de tumeurs synchrones ou d'autre malignité extra-SNC
• Participants recevant tout autre agent expérimental
• Participants recevant actuellement d'autres agents anticancéreux
• Participants avec une infection non contrôlée ou autre maladie systémique non contrôlée
• Participantes en âge de procréer qui sont enceintes ou allaitantes. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant le début de la thérapie et tout au long du traitement de l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au régime de traitement prévu, comme détaillé dans la description du traitement de ce bras.

Bras A

Critères d'inclusion :

• Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion de l'étude globale.
• Les patients doivent être évaluables selon les critères Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) pour le médulloblastome et autres tumeurs à ensemencement leptoméningé pour être évalués pour le critère d'évaluation principal (Warren et al. 2018) ; les patients avec une maladie évaluable mais non mesurable, y compris une maladie leptoméningée ou une cytologie du LCR positive uniquement, sont éligibles.

Les patients avec un ATRT récurrent ou progressif qui ne subissent qu'une chirurgie pour leur progression de la maladie et n'ont pas de maladie évaluable peuvent être éligibles au traitement de l'étude mais ne seraient pas inclus dans le critère d'efficacité principal (à discuter avec les présidents de l'étude).

• Les sujets doivent être capables d'avaler des capsules intactes.

• Fonction métabolique adéquate définie comme :

  • Glucose non à jeun ≤ 140 milligrammes par décilitre (mg/dL) sans utilisation d'agents antihyperglycémiants.
  • Si glucose non à jeun > 140 mg/dL, une glycémie à jeun doit être effectuée. Si glucose à jeun ≤ 125 mg/dL sans utilisation d'agents antihyperglycémiants, le participant répondra aux critères de fonction métabolique adéquate.
  • Triglycérides < 300 mg/dL et cholestérol total < 300 mg/dL - peut être sous médicaments hypolipidémiants si nécessaire pour atteindre.

• Fonction cardiaque adéquate définie comme :

  • Un électrocardiogramme (ECG) doit être obtenu pour vérifier l'intervalle QT corrigé (QTC). Si une lecture anormale est obtenue, l'ECG doit être répété en triple exemplaire.
  • QTC < 470 millisecondes (ms)

Bras A

Critères d'exclusion :

En plus de ne pas répondre à l'un des critères d'exclusion de l'étude globale, la participation au bras A nécessitera également que les sujets ne répondent à aucun des critères suivants :

• Exposition antérieure à la gemcitabine ou au paxalisib
• Utilisation concomitante d'un agent antihyperglycémiant (par exemple, metformine)
• Diarrhée chronique supérieure au grade 2