Estudo de Novas Terapias para Jovens com Tumor Rabdoide Teratoide Atípico (ATRT) Recorrente/Progressivo

Critérios de Inclusão:

• Para além dos seguintes, os investigadores devem consultar os critérios de inclusão específicos do braço no apêndice.

  • Os participantes devem ter um diagnóstico patológico de ATRT do sistema nervoso central (SNC), com confirmação da perda de SMARCB1 (INI1) relacionada com SWI/SNF, regulador da cromatina dependente da actina e associado à matriz, subfamília b, membro 1, por imuno-histoquímica (IHQ) e/ou perda bialélica da função do SMARCB1 por relatório molecular. A perda de SMARCA4 (Regulador da Cromatina Dependente da Actina, Associado à Matriz, Relacionado com SWI/SNF, Subfamília A, Membro 4) confirmada por IHQ ou relatório molecular também é aceitável, mas requer aprovação do presidente do estudo.
  • Os participantes devem ter confirmação de relatório de metilação, co-inclusão no PNOC-030 ou tecido tumoral suficiente disponível para subagrupamento baseado em metilação.
  • Os participantes devem ter ATRT recorrente ou progressiva.
  • A idade dos participantes deve ser ≥1 e ≤ 39 anos no momento da inclusão no estudo. Consulte os critérios de inclusão específicos do braço para potenciais variações no limite inferior de idade para elegibilidade.
  • Terapia Prévia: Os participantes devem ter recuperado totalmente dos efeitos agudos da terapia anticancro anterior, e os seguintes períodos de wash-out devem ser observados antes da inclusão:
• Terapia mielossupressora sistémica: ≥ 21 dias após a última dose (42 dias para nitrosoureias ou mitomicina C).
• Quimioterapia intratecal/intraventricular: > 7 dias após a última dose.
• Agente de pequenas moléculas/alvo/biológico: ≥ 7 dias após a última dose.
• Anticorpos monoclonais: ≥ 21 dias após a última dose. Outros agentes anticancro não mielossupressores: ≥ 3 meias-vidas do fármaco após a última dose.

• Terapia com células CAR-T (sistémica ou intraventricular): > 21 dias.

  • Radioterapia prévia. Os participantes serão elegíveis após radioterapia, se cumprirem os seguintes critérios:

• Radioterapia cranioespinal ou corporal total prévia: Os participantes devem ter recebido a última fração ≥ 12 semanas antes da inclusão e ter evidência de doença avaliável progressiva/recorrente pós-radiação.
• Radioterapia focal prévia nas lesões-alvo: Os participantes devem ter recebido a última fração nas lesões-alvo ≥12 semanas antes da inclusão e ter evidência de doença avaliável progressiva/recorrente pós-radiação; os investigadores são lembrados de rever casos potencialmente elegíveis para evitar confusão com pseudo-progressão.

• Radioterapia focal em lesões não-alvo: Os participantes podem ter recebido radioterapia em lesões não-alvo desde que a última fração tenha sido > 14 dias antes da inclusão. Os participantes devem ter pelo menos uma lesão não irradiada que seja avaliável para resposta.

  • Performance Score: Karnofsky ≥ 50 para participantes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para participantes ≤ 16 anos de idade. Participantes que não conseguem caminhar devido a paralisia, mas que estão numa cadeira de rodas, serão considerados ambulatórios para efeitos de avaliação do performance score.
  • Corticosteroides: Os participantes que estão a receber corticosteroides devem estar com uma dose estável ou decrescente durante pelo menos 1 semana antes da inclusão. Consulte também os critérios de inclusão específicos do braço para potenciais variações nas limitações de esteroides.
  • Requisitos de Função Orgânica.

Função Medular Adequada Definida como:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) periférica ≥ 750/mm3
• Contagem de plaquetas ≥ 75.000/milímetros cúbicos (mm3) (independente de transfusão, definido como não receber transfusões de plaquetas durante pelo menos 7 dias antes da inclusão).

Função Renal Adequada Definida como:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 Limite Superior do Normal (LSN) com base na idade e género

Função Hepática Adequada Definida como:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade; na presença de síndrome de Gilbert, bilirrubina total < 3 x LSN ou bilirrubina direta < 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN

Função Neurológica Adequada Definida como:

• Participantes com perturbação convulsiva podem ser incluídos se bem controlados. Consulte recomendações específicas do braço para potenciais interações entre agente(s) anticonvulsivante(s) com o fármaco do estudo.

  • Efeito no feto humano em desenvolvimento Recomendações sobre o potencial efeito dos agentes intervencionais no feto humano em desenvolvimento serão especificadas nos detalhes dos agentes terapêuticos de cada braço do estudo. A menos que especificado de outra forma, os efeitos das intervenções do estudo devem ser considerados potencialmente teratogénicos. Assim, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração do tratamento do estudo e quatro meses após a sua conclusão. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto participa neste estudo, ou se as parceiras de um participante masculino engravidarem durante a participação no estudo, devem informar o médico tratante imediatamente.
  • Um progenitor/tutor legal ou o paciente deve ser capaz de compreender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado escrito e de assentimento, conforme apropriado.
  • Os participantes devem inscrever-se no PNOC COMP se o PNOC COMP estiver aberto para recrutamento na instituição de inscrição.

Critérios de Exclusão:

• Evidência de tumores síncronos ou outra malignidade extra-SNC
• Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais
• Participantes que estão atualmente a receber outros agentes anticancro
• Participantes com infeção não controlada ou outra doença sistémica não controlada
• Participantes do sexo feminino em idade fértil que estão grávidas ou a amamentar. Participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo antes do início da terapia e durante o tratamento do estudo.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao regime de tratamento pretendido, conforme detalhado na descrição do tratamento desse braço.

Braço A

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos devem cumprir todos os critérios de inclusão do estudo global.
• Os doentes devem ser avaliáveis de acordo com os critérios RAPNO (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology) para meduloblastoma e outros tumores com disseminação leptomeníngea para serem avaliados para o endpoint primário (Warren et al. 2018); doentes com doença avaliável mas não mensurável, incluindo doença leptomeníngea ou apenas citologia do LCR positiva, são elegíveis.

Doentes com ATRT recorrente ou progressiva que recebem apenas cirurgia para a progressão da sua doença e não têm doença avaliável podem ser elegíveis para o tratamento do estudo, mas não seriam incluídos no endpoint de eficácia primário (a discutir com os presidentes do estudo).

• Os sujeitos devem ser capazes de engolir cápsulas intactas.

• Função Metabólica Adequada Definida como:

  • Glicose não em jejum ≤ 140 miligramas por decilitro (mg/dL) sem o uso de agentes anti-hiperglicémicos.
  • Se a glicose não em jejum > 140 mg/dL, deve ser realizada uma glicose em jejum. Se a glicose em jejum ≤ 125 mg/dL sem o uso de agentes anti-hiperglicémicos, o participante cumprirá os critérios de função metabólica adequada.
  • Triglicerídeos < 300 mg/dl e colesterol total < 300 mg/dl - podem estar sob medicação para baixar os lípidos conforme necessário para alcançar.

• Função Cardíaca Adequada Definida como:

  • Eletrocardiograma (ECG) deve ser obtido para verificar o Intervalo QT Corrigido (QTC). Se for obtida uma leitura anormal, o ECG deve ser repetido em triplicado.
  • QTC < 470 milissegundos (msec)

Braço A

Critérios de Exclusão:

Para além de não cumprirem nenhum dos critérios de exclusão do estudo global, a participação no braço A também exigirá que os sujeitos não cumpram nenhum dos seguintes:

• Exposição prévia a gemcitabina ou paxalisib
• Uso concomitante de um agente anti-hiperglicémico (ex. metformina)
• Diarreia crónica maior que Grau 2