Исследование новых методов терапии для молодых людей с рецидивирующей/прогрессирующей атипичной тератоидной рабдоидной опухолью (ATRT)

Критерии включения:

• В дополнение к указанному ниже, исследователи должны обращаться к критериям включения для конкретной группы в приложении.

  • Участники должны иметь патологический диагноз атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли (ATRT) центральной нервной системы (ЦНС) с подтверждением потери SMARCB1 (INI1), связанного с SWI/SNF, матрикс-ассоциированного, актин-зависимого регулятора хроматина, подсемейства b, члена 1, с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или биаллельной потери функции SMARCB1 по молекулярному отчету. Потеря SMARCA4 (SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4), подтвержденная ИГХ или молекулярным отчетом, также допустима, но требует одобрения председателя исследования.
  • Участники должны иметь подтверждение отчета о метилировании, совместное включение в исследование PNOC-030 или достаточное количество опухолевой ткани для подгруппирования на основе метилирования.
  • Участники должны иметь рецидивирующую или прогрессирующую ATRT.
  • Возраст участников должен быть ≥1 и ≤ 39 лет на момент включения в исследование. Пожалуйста, обратитесь к критериям включения для конкретной группы для возможных вариаций нижнего возрастного предела.
  • Предыдущая терапия: Участники должны полностью восстановиться от острых эффектов предыдущей противоопухолевой терапии, и перед включением должны соблюдаться следующие периоды отмывки:
• Системная миелосупрессивная терапия: ≥ 21 день после последней дозы (42 дня для нитрозомочевины или митомицина C).
• Интратекальная/интравентрикулярная химиотерапия: > 7 дней после последней дозы.
• Малые молекулы/таргетные/биологические агенты: ≥ 7 дней после последней дозы.
• Моноклональные антитела: ≥ 21 день после последней дозы. Другие немиелосупрессивные противоопухолевые агенты: ≥ 3 периода полувыведения препарата после последней дозы.

• Терапия CAR-T-клетками (системная или интравентрикулярная): > 21 день.

  • Предыдущая лучевая терапия. Участники будут иметь право на участие после лучевой терапии, если они соответствуют следующим критериям:

• Предыдущая краниоспинальная или тотальная лучевая терапия тела: Участники должны получить последнюю фракцию ≥ 12 недель до включения и иметь доказательства прогрессирующего/рецидивирующего оцениваемого заболевания после облучения.
• Предыдущая фокальная лучевая терапия целевых поражений: Участники должны получить последнюю фракцию к целевым поражениям ≥12 недель до включения и иметь доказательства прогрессирующего/рецидивирующего оцениваемого заболевания после облучения; исследователям напоминают о необходимости пересмотра потенциально подходящих случаев, чтобы избежать путаницы с псевдопрогрессией.

• Фокальная лучевая терапия нецелевых поражений: Участники могли получать лучевую терапию нецелевых поражений при условии, что последняя фракция была > 14 дней до включения. Участники должны иметь по крайней мере одно необлученное поражение, оцениваемое для ответа.

  • Функциональный статус: Карновского ≥ 50 для участников > 16 лет и Лански ≥ 50 для участников ≤ 16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки функционального статуса.
  • Кортикостероиды: Участники, получающие кортикостероиды, должны быть на стабильной или снижающейся дозе в течение по крайней мере 1 недели до включения. Пожалуйста, также обратитесь к критериям включения для конкретной группы для возможных вариаций ограничений по стероидам.
  • Требования к функции органов.

Адекватная функция костного мозга определяется как:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) в периферической крови ≥ 750/мм³
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/кубический миллиметр (мм³) (независимое от трансфузий, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения).

Адекватная функция почек определяется как:

• Сывороточный креатинин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) в зависимости от возраста и пола

Адекватная функция печени определяется как:

• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхней границы нормы (ВГН) для возраста; при наличии синдрома Жильбера, общий билирубин < 3 x ВГН или прямой билирубин < 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН

Адекватная неврологическая функция определяется как:

• Участники с судорожным расстройством могут быть включены, если оно хорошо контролируется. См. рекомендации для конкретной группы по потенциальным взаимодействиям противоэпилептических средств с исследуемым препаратом.

  • Влияние на развивающийся человеческий плод Рекомендации по потенциальному влиянию исследуемых агентов на развивающийся человеческий плод будут указаны в деталях терапевтических агентов каждой группы исследования. Если не указано иное, эффекты исследуемых вмешательств следует считать потенциально тератогенными. Таким образом, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до вступления в исследование, в течение всего периода лечения и в течение четырех месяцев после его завершения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, или если партнерши участника-мужчины забеременеют во время участия в исследовании, они должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
  • Законный родитель/опекун или пациент должен быть способен понять и готов подписать письменное информированное согласие и форму согласия, если это уместно.
  • Участники должны быть включены в исследование Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP, если PNOC COMP открыт для набора в участвующем учреждении.

Критерии исключения:

• Наличие синхронных опухолей или другой злокачественной опухоли вне ЦНС
• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты
• Участники, которые в настоящее время получают другие противоопухолевые агенты
• Участники с неконтролируемой инфекцией или другим неконтролируемым системным заболеванием
• Женщины детородного потенциала, которые беременны или кормят грудью. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче до начала терапии и на протяжении всего исследования.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями сходного химического или биологического состава с предполагаемой схемой лечения, как подробно описано в описании лечения этой группы.

Группа A

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать всем критериям включения для всего исследования.
• Пациенты должны быть оцениваемы по критериям Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) для медуллобластомы и других опухолей с лептоменингеальной диссеминацией для оценки первичной конечной точки (Warren et al. 2018); пациенты с оцениваемым, но неизмеримым заболеванием, включая только лептоменингеальное заболевание или положительную цитологию ЦСЖ, имеют право на участие.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей ATRT, которые получали только хирургическое лечение по поводу прогрессирования заболевания и не имеют оцениваемого заболевания, могут иметь право на лечение в исследовании, но не будут включены в первичную конечную точку эффективности (подлежит обсуждению с председателями исследования).

• Субъекты должны быть способны глотать целые капсулы.

• Адекватная метаболическая функция определяется как:

  • Не натощак глюкоза ≤ 140 миллиграммов на децилитр (мг/дл) без использования антигипергликемических средств.
  • Если не натощак глюкоза > 140 мг/дл, следует провести тест на глюкозу натощак. Если глюкоза натощак ≤ 125 мг/дл без использования антигипергликемических средств, участник будет соответствовать критериям адекватной метаболической функции.
  • Триглицериды < 300 мг/дл и общий холестерин < 300 мг/дл - можно использовать липидоснижающие препараты по мере необходимости для достижения.

• Адекватная сердечная функция определяется как:

  • Электрокардиограмма (ЭКГ) должна быть получена для проверки скорректированного интервала QT (QTc). Если получено аномальное значение, ЭКГ следует повторить в трехкратном размере.
  • QTc < 470 миллисекунд (мс)

Группа A

Критерии исключения:

В дополнение к несоответствию любым критериям исключения всего исследования, участие в группе A также потребует, чтобы субъекты не соответствовали ни одному из следующих:

• Предыдущее воздействие гемцитабина или паксалисиба
• Сопутствующее использование антигипергликемического средства (например, метформина)
• Хроническая диарея выше степени 2