Studio di Nuove Terapie per Giovani Pazienti con Tumore Rabdoide Teratoide Atipico (ATRT) Ricorrente/Progressivo

Criteri di inclusione:

• Oltre a quanto segue, i ricercatori devono fare riferimento ai criteri di inclusione specifici per il braccio nell'appendice.

  • I partecipanti devono avere una diagnosi patologica di ATRT del sistema nervoso centrale (SNC), con conferma della perdita di SMARCB1 (INI1) correlata a SWI/SNF, regolatore della cromatina associato alla matrice, dipendente dall'actina, sottogruppo b, membro 1 mediante immunoistochimica (IHC) e/o perdita biallelica della funzione di SMARCB1 mediante referto molecolare. La perdita di SMARCA4 (SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4) confermata da IHC o referto molecolare è anch'essa accettabile ma richiede l'approvazione del presidente dello studio.
  • I partecipanti devono avere conferma del referto di metilazione, co-arruolamento su PNOC-030 o tessuto tumorale sufficiente disponibile per il sottogruppamento basato sulla metilazione.
  • I partecipanti devono avere ATRT recidivante o progressivo.
  • L'età dei partecipanti deve essere ≥1 e ≤ 39 anni al momento dell'arruolamento nello studio. Si prega di fare riferimento ai criteri di inclusione specifici per il braccio per potenziali variazioni nel limite di età minima di eleggibilità.
  • Terapia precedente: I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti acuti della precedente terapia antitumorale, e devono essere osservati i seguenti periodi di wash-out prima dell'arruolamento:
• Terapia mielosoppressiva sistemica: ≥ 21 giorni dopo l'ultima dose (42 giorni per nitrosouree o mitomicina C).
• Chemioterapia intratecale/intraventricolare: > 7 giorni dopo l'ultima dose.
• Agente a piccole molecole/mirato/biologico: ≥ 7 giorni dopo l'ultima dose.
• Anticorpi monoclonali: ≥ 21 giorni dopo l'ultima dose. Altri agenti antitumorali non mielosoppressivi: ≥ 3 emivite del farmaco dopo l'ultima dose.

• Terapia con cellule CAR-T (sistemica o intraventricolare): > 21 giorni.

  • Radioterapia precedente. I partecipanti saranno eleggibili dopo radioterapia, se soddisfano i seguenti criteri:

• Radioterapia craniospinale o corporea totale precedente: I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima frazione ≥ 12 settimane prima dell'arruolamento e avere evidenza di malattia valutabile progressiva/recidivante post radiazione.
• Radioterapia focale precedente sulle lesioni bersaglio: I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima frazione sulle lesioni bersaglio ≥12 settimane prima dell'arruolamento e avere evidenza di malattia valutabile progressiva/recidivante post radiazione; si ricorda ai ricercatori di rivedere i casi potenzialmente eleggibili per evitare confusione con pseudo-progressione.

• Radioterapia focale su lesioni non bersaglio: I partecipanti possono aver ricevuto radioterapia su lesioni non bersaglio purché l'ultima frazione sia stata > 14 giorni prima dell'arruolamento. I partecipanti devono avere almeno una lesione non irradiata che sia valutabile per la risposta.

  • Performance Score: Karnofsky ≥ 50 per partecipanti > 16 anni e Lansky ≥ 50 per partecipanti ≤ 16 anni. I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su sedia a rotelle, saranno considerati ambulatori ai fini della valutazione del performance score.
  • Corticosteroidi: I partecipanti che ricevono corticosteroidi devono essere a un dosaggio stabile o in diminuzione per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. Si prega di fare riferimento anche ai criteri di inclusione specifici per il braccio per potenziali variazioni nelle limitazioni degli steroidi.
  • Requisiti di funzione d'organo.

Funzione midollare adeguata definita come:

• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) periferico ≥ 750/mm3
• Conta piastrinica ≥ 75.000/millimetri cubici (mm3) (indipendente da trasfusione, definita come non ricevere trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).

Funzione renale adeguata definita come:

• Creatinina sierica ≤ 1,5 Limite Superiore Normale (ULN) in base all'età e al genere

Funzione epatica adeguata definita come:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore del normale (ULN) per l'età; in presenza di sindrome di Gilbert, bilirubina totale < 3 x ULN o bilirubina diretta < 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN

Funzione neurologica adeguata definita come:

• I partecipanti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ben controllato. Vedere le raccomandazioni specifiche per il braccio per potenziali interazioni tra agente/i anticonvulsivante/i e il farmaco dello studio.

  • Effetto sul feto umano in sviluppo Le raccomandazioni sul potenziale effetto degli agenti interventistici sul feto umano in sviluppo saranno specificate nei dettagli degli agenti terapeutici di ciascun braccio dello studio. Salvo diversa specificazione, gli effetti degli interventi dello studio dovrebbero essere considerati potenzialmente teratogeni. Pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento dello studio e per quattro mesi dopo il suo completamento. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre partecipa a questo studio, o se le partner di un partecipante maschio dovessero rimanere incinte durante la partecipazione allo studio, devono informare immediatamente il medico curante.
  • Un genitore/tutore legale o il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto e di assenso, se appropriato.
  • I partecipanti devono arruolarsi su Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP se PNOC COMP è aperto all'arruolamento presso l'istituzione di arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di tumori sincroni o altra malignità extra-SNC
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale
• Partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali
• Partecipanti con infezione non controllata o altra malattia sistemica non controllata
• Partecipanti di sesso femminile in età fertile che sono incinte o allattano. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento dello studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di simile composizione chimica o biologica come il regime di trattamento previsto, come dettagliato nella descrizione del trattamento di quel braccio.

Braccio A

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione per lo studio complessivo.
• I pazienti devono essere valutabili secondo i criteri di Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) per medulloblastoma e altri tumori con disseminazione leptomeningea per essere valutati per l'endpoint primario (Warren et al. 2018); i pazienti con malattia valutabile ma non misurabile, inclusa malattia leptomeningea o solo citologia del CSF positiva, sono eleggibili.

I pazienti con ATRT recidivante o progressivo che ricevono solo chirurgia per la progressione della malattia e non hanno malattia valutabile possono essere eleggibili per il trattamento dello studio ma non sarebbero inclusi verso l'endpoint di efficacia primario (da discutere con i presidenti dello studio).

• I soggetti devono essere in grado di deglutire capsule intere.

• Funzione metabolica adeguata definita come:

  • Glucosio non a digiuno ≤ 140 milligrammi per decilitro (mg/dL) senza l'uso di agenti antiperglicemici.
  • Se glucosio non a digiuno > 140 mg/dL, deve essere eseguito un glucosio a digiuno. Se glucosio a digiuno ≤ 125 mg/dL senza l'uso di agenti antiperglicemici, il partecipante soddisferà i criteri di funzione metabolica adeguata.
  • Trigliceridi < 300 mg/dL e colesterolo totale < 300 mg/dL - possono essere assunti farmaci ipolipemizzanti se necessario per raggiungerli.

• Funzione cardiaca adeguata definita come:

  • Deve essere ottenuto un elettrocardiogramma (ECG) per verificare l'intervallo QT corretto (QTC). Se si ottiene una lettura anormale, l'ECG deve essere ripetuto in triplice copia.
  • QTC < 470 millisecondi (msec)

Braccio A

Criteri di esclusione:

Oltre a non soddisfare nessuno dei criteri di esclusione dello studio complessivo, la partecipazione al braccio A richiederà anche che i soggetti non soddisfino nessuno dei seguenti:

• Esposizione precedente a gemcitabina o paxalisib
• Uso concomitante di un agente antiperglicemico (es. metformina)
• Diarrea cronica maggiore di Grado 2