Estudio de Terapias Novedosas para Jóvenes con Tumor Rabdoide Atípico Teratoide (ATRT) Recurrente/Progresivo

Criterios de inclusión:

• Además de lo siguiente, los investigadores deben consultar los criterios de inclusión específicos del brazo en el apéndice.

  • Los participantes deben tener un diagnóstico patológico de ATRT del sistema nervioso central (SNC), con confirmación de pérdida de SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1 (SMARCB1) (INI1) mediante inmunohistoquímica (IHC) y/o pérdida bialélica de función de SMARCB1 según informe molecular. La pérdida de SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4 (SMARCA4) confirmada por IHC o informe molecular también es aceptable, pero requiere la aprobación del presidente del estudio.
  • Los participantes deben tener confirmación de informe de metilación, co-inclusión en PNOC-030 o tejido tumoral suficiente disponible para la subclasificación basada en metilación.
  • Los participantes deben tener ATRT recurrente o progresiva.
  • La edad de los participantes debe ser ≥1 y ≤ 39 años en el momento de la inclusión en el estudio. Consulte los criterios de inclusión específicos del brazo para posibles variaciones en el límite de edad inferior de elegibilidad.
  • Terapia previa: Los participantes deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la terapia anticancerosa previa, y se deben observar los siguientes períodos de lavado antes de la inclusión:
• Terapia mielosupresora sistémica: ≥ 21 días después de la última dosis (42 días para nitrosoureas o mitomicina C).
• Quimioterapia intratecal/intraventricular: > 7 días después de la última dosis.
• Agente de molécula pequeña/dirigido/biológico: ≥ 7 días después de la última dosis.
• Anticuerpos monoclonales: ≥ 21 días después de la última dosis. Otros agentes anticancerosos no mielosupresores: ≥ 3 semividas del fármaco después de la última dosis.

• Terapia con células CAR-T (sistémica o intraventricular): > 21 días.

  • Radioterapia previa. Los participantes serán elegibles después de la radioterapia, si cumplen los siguientes criterios:

• Radioterapia craneoespinal o corporal total previa: Los participantes deben haber recibido su última fracción ≥ 12 semanas antes de la inclusión y tener evidencia de enfermedad evaluable progresiva/recurrente post radiación.
• Radioterapia focal previa en lesiones diana: Los participantes deben haber recibido su última fracción en lesiones diana ≥12 semanas antes de la inclusión y tener evidencia de enfermedad evaluable progresiva/recurrente post radiación; se recuerda a los investigadores que revisen casos potencialmente elegibles para evitar confusión con seudoprogresión.

• Radioterapia focal en lesiones no diana: Los participantes pueden haber recibido radioterapia en lesiones no diana siempre que la última fracción fuera > 14 días antes de la inclusión. Los participantes deben tener al menos una lesión no irradiada que sea evaluable para respuesta.

  • Puntuación de estado funcional: Karnofsky ≥ 50 para participantes > 16 años y Lansky ≥ 50 para participantes ≤ 16 años. Los participantes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que están en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios para evaluar la puntuación de estado funcional.
  • Corticosteroides: Los participantes que reciben corticosteroides deben estar con una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inclusión. Consulte también los criterios de inclusión específicos del brazo para posibles variaciones en las limitaciones de esteroides.
  • Requisitos de función orgánica.

Función medular ósea adecuada definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) periférico ≥ 750/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 75,000/milímetros cúbicos (mm3) (independiente de transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inclusión).

Función renal adecuada definida como:

• Creatinina sérica ≤ 1.5 Límite Superior Normal (LSN) según edad y género

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior de lo normal (LSN) para la edad; en presencia de síndrome de Gilbert, bilirrubina total < 3 x LSN o bilirrubina directa < 1.5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN

Función neurológica adecuada definida como:

• Los participantes con trastorno convulsivo pueden ser incluidos si está bien controlado. Consulte las recomendaciones específicas del brazo para posibles interacciones entre el/los agente(s) anticonvulsivantes con el fármaco del estudio.

  • Efecto en el feto humano en desarrollo. Las recomendaciones sobre el efecto potencial de los agentes de intervención en el feto humano en desarrollo se especificarán en los detalles de los agentes terapéuticos de cada brazo del estudio. A menos que se especifique lo contrario, los efectos de las intervenciones del estudio deben considerarse potencialmente teratogénicos. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y cuatro meses después de su finalización. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, o si las parejas de un participante masculino quedan embarazadas durante la participación en el estudio, deben informar al médico tratante inmediatamente.
  • Un padre/tutor legal o el paciente debe poder comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado escrito y asentimiento, según corresponda.
  • Los participantes deben inscribirse en el PNOC COMP (Consorcio de Neuro-oncología Pediátrica) si PNOC COMP está abierto a reclutamiento en la institución de inclusión.

Criterios de exclusión:

• Evidencia de tumores sincrónicos u otra malignidad extra-SNC
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Participantes que están recibiendo actualmente otros agentes anticancerosos
• Participantes con infección no controlada u otra enfermedad sistémica no controlada
• Participantes femeninas en edad fértil que están embarazadas o amamantando. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes del inicio de la terapia y durante el tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al régimen de tratamiento previsto, según se detalla en la descripción del tratamiento de ese brazo.

Brazo A

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir todos los criterios de inclusión del estudio general.
• Los pacientes deben ser evaluables según los criterios de Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología Pediátrica (RAPNO) para meduloblastoma y otros tumores con siembra leptomeníngea para ser evaluados para el criterio de valoración principal (Warren et al. 2018); los pacientes con enfermedad evaluable pero no medible, incluida enfermedad leptomeníngea o solo citología de LCR positiva, son elegibles.

Los pacientes con ATRT recurrente o progresiva que reciben solo cirugía para su progresión de la enfermedad y no tienen enfermedad evaluable pueden ser elegibles para el tratamiento del estudio, pero no se incluirían en el criterio de valoración de eficacia principal (a discutir con los presidentes del estudio).

• Los sujetos deben poder tragar cápsulas intactas.

• Función metabólica adecuada definida como:

  • Glucosa no en ayunas ≤ 140 miligramos por decilitro (mg/dL) sin el uso de agentes antihiperglucémicos.
  • Si la glucosa no en ayunas > 140 mg/dL, se debe realizar una glucosa en ayunas. Si la glucosa en ayunas ≤ 125 mg/dL sin el uso de agentes antihiperglucémicos, el participante cumplirá los criterios de función metabólica adecuada.
  • Triglicéridos de < 300 mg/dl y colesterol total de < 300 mg/dl - se pueden usar medicamentos para reducir lípidos según sea necesario para lograrlo.

• Función cardíaca adecuada definida como:

  • Se debe obtener un electrocardiograma (ECG) para verificar el Intervalo QT Corregido (QTC). Si se obtiene una lectura anormal, el ECG debe repetirse por triplicado.
  • QTC < 470 milisegundos (mseg)

Brazo A

Criterios de exclusión:

Además de no cumplir ninguno de los criterios de exclusión del estudio general, la participación en el brazo A también requerirá que los sujetos no cumplan ninguno de los siguientes:

• Exposición previa a gemcitabina o paxalisib
• Uso concomitante de un agente antihiperglucémico (p. ej., metformina)
• Diarrea crónica mayor que Grado 2