Studie av nye behandlinger for unge personer med tilbakevendende/progressiv atypisk teratoid rabdoid tumor (ATRT)

Inklusjonskriterier:

• I tillegg til det følgende, skal forskere se på armspesifikke inklusjonskriterier i vedlegget.

  • Deltakere må ha en patologisk diagnose av sentralnervesystem (CNS) ATRT, med bekreftelse av tap av SWI/SNF-relatert, matriks-assosiert, aktinavhengig regulator av kromatin, underfamilie b, medlem 1 (SMARCB1) (INI1) ved immunhistokjemi (IHC) og/eller biallelt tap av funksjon av SMARCB1 ved molekylær rapport. Tap av SWI/SNF Relatert, Matriks Assosiert, Aktin Avhengig Regulator av Kromatin, Underfamilie A, Medlem 4 (SMARCA4) bekreftet ved IHC eller molekylær rapport er også akseptabelt, men krever godkjenning fra studieleder.
  • Deltakere må ha bekreftelse av metyleringsrapport, samtidig påmelding på PNOC-030 eller tilstrekkelig vevstilgjengelighet for metyleringsbasert undergruppering.
  • Deltakere må ha tilbakevendende eller progressiv ATRT.
  • Deltakere må være ≥1 og ≤ 39 år ved studiestart. Vennligst se armspesifikke inklusjonskriterier for potensielle variasjoner i nedre aldersgrense for deltakelse.
  • Tidligere behandling: Deltakere må ha fullstendig restituert seg fra de akutte effektene av tidligere kreftbehandling, og følgende utvaskingsperioder må overholdes før påmelding:
• Systemisk myelosuppressiv terapi: ≥ 21 dager etter siste dose (42 dager for nitrosoureaer eller mitomycin C).
• Intratekal/intraventrikulær kjemoterapi: > 7 dager etter siste dose.
• Småmolekyl/målsøkt/biologisk middel: ≥ 7 dager etter siste dose.
• Monoklonale antistoffer: ≥ 21 dager etter siste dose. Andre ikke-myelosuppressive kreftmidler: ≥ 3 medikamenthalveringstider etter siste dose.

• CAR-T-celleterapi (systemisk eller intraventrikulær): > 21 dager.

  • Tidligere strålebehandling. Deltakere vil være kvalifisert etter strålebehandling hvis de oppfyller følgende kriterier:

• Tidligere kraniospinal eller total kroppsstrålebehandling: Deltakere må ha mottatt sin siste fraksjon ≥ 12 uker før påmelding og ha bevis på progressiv/tilbakevendende evaluerbar sykdom etter stråling.
• Tidligere fokal strålebehandling av mållesjoner: Deltakere må ha mottatt sin siste fraksjon til mållesjoner ≥12 uker før påmelding og ha bevis på progressiv/tilbakevendende evaluerbar sykdom etter stråling; forskere minnes om å vurdere potensielt kvalifiserte tilfeller for å unngå forveksling med pseudoprogression.

• Fokal strålebehandling av ikke-mållesjoner: Deltakere kan ha mottatt strålebehandling til ikke-mållesjoner så lenge siste fraksjon var > 14 dager før påmelding. Deltakere må ha minst én ikke-bestrålet lesjon som kan evalueres for respons.

  • Ytelsesscore: Karnofsky ≥ 50 for deltakere > 16 år og Lansky ≥ 50 for deltakere ≤ 16 år. Deltakere som ikke kan gå på grunn av lammelse, men som er i rullestol, vil bli betraktet som ambulante for vurdering av ytelsesscore.
  • Kortikosteroider: Deltakere som mottar kortikosteroider må være på stabil eller redusert dose i minst 1 uke før påmelding. Vennligst se også armspesifikke inklusjonskriterier for potensielle variasjoner i steroidebegrensninger.
  • Organfunksjonskrav.

Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

• Perifer absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 750/mm³
• Blodplatelletall ≥ 75 000 per kubikkmillimeter (mm³) (transfusjonsuavhengig, definert som ikke å ha mottatt blodplateoverføringer i minst 7 dager før påmelding).

Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

• Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) basert på alder og kjønn

Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder; ved Gilbert-syndrom, totalt bilirubin < 3 x ULN eller direkte bilirubin < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN

Tilstrekkelig nevrologisk funksjon definert som:

• Deltakere med anfallslidelse kan inkluderes hvis denne er godt kontrollert. Se armspesifikke anbefalinger for potensielle interaksjoner mellom antikonvulsive midler og studiemedikament.

  • Effekt på det utviklende menneskelige fosteret Anbefalinger om den potensielle effekten av intervensjonsmidler på det utviklende menneskelige fosteret vil spesifiseres i hver studiearms detaljer om terapeutiske midler. Med mindre annet er spesifisert, bør effektene av studieintervensjoner anses som potensielt teratogene. Derfor må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke adekkat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, under studibehandlingen og i fire måneder etter fullføring. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, eller hvis en mannlig deltakers partnere blir gravid under studiedeltakelsen, bør de informere behandlende lege umiddelbart.
  • En juridisk foresatt/pasient må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykke og assent-dokument, etter behov.
  • Deltakere må melde seg på Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP hvis PNOC COMP er åpen for påmelding ved påmeldingsinstitusjonen.

Eksklusjonskriterier:

• Bevis for synkrone tumorer eller annen ekstra-CNS-malignitet
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler
• Deltakere som for tiden mottar andre kreftmidler
• Deltakere med ukontrollert infeksjon eller annen ukontrollert systemisk sykdom
• Kvinnelige deltakere i fruktbar alder som er gravide eller ammer. Kvinnelige deltakere i fruktbar alder må ha negativt serum- eller urintest for graviditet før behandlingsstart og gjennom studien.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som den planlagte behandlingsregimen, som spesifisert i den armens behandlingsbeskrivelse.

Arm A

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle alle inklusjonskriteriene for hele studien.
• Pasienter må være evaluerbare etter Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) kriterier for medulloblastom og andre leptomeningeale utsådde tumorer for å kunne evalueres for primærendepunktet (Warren et al. 2018); pasienter med evaluerbar men ikke målbart sykdom, inkludert leptomeningeal sykdom eller kun positiv CSF-cytologi, er kvalifiserte.

Pasienter med tilbakevendende eller progressiv ATRT som kun gjennomgår kirurgi for sykdomsprogresjon og ikke har evaluerbar sykdom, kan være kvalifiserte for studibehandling, men vil ikke inkluderes i det primære effektendepunktet (skal diskuteres med studieledere).

• Deltakere må kunne svelge intakte kapsler.

• Tilstrekkelig metabolsk funksjon definert som:

  • Ikke-faste glukose ≤ 140 milligram per desiliter (mg/dL) uten bruk av antihyperglykemiske midler.
  • Hvis ikke-faste glukose > 140 mg/dL, bør en faste glukose utføres. Hvis faste glukose ≤ 125 mg/dL uten bruk av antihyperglykemiske midler, oppfyller deltakeren kriteriene for tilstrekkelig metabolsk funksjon.
  • Triglycerider < 300 mg/dL og totalt kolesterol < 300 mg/dL – kan være på lipidsenkende medikamenter etter behov for å oppnå dette.

• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

  • Elektrokardiogram (EKG) må tas for å verifisere korrigert QT-intervall (QTC). Hvis en abnorm avlesning oppnås, bør EKG gjentas i triplikat.
  • QTC < 470 millisekunder (ms)

Arm A

Eksklusjonskriterier:

I tillegg til ikke å oppfylle noen av eksklusjonskriteriene for hele studien, krever deltakelse på arm A også at deltakere ikke oppfyller noen av følgende:

• Tidligere eksponering for gemcitabin eller paxalisib
• Samtidig bruk av antihyperglykemisk middel (f.eks. metformin)
• Kronisk diaré større enn grad 2