Studie naar nieuwe therapieën voor jongeren met recidiverend/progressief atypisch teratoïd rabdoïd tumor (ATRT)

Inclusiecriteria:

• Naast het onderstaande moeten onderzoekers verwijzen naar de armspecifieke inclusiecriteria in de bijlage.

  • Deelnemers moeten een pathologische diagnose hebben van een centraal zenuwstelsel (CZS) ATRT, met bevestiging van SWI/SNF-gerelateerd, matrix-geassocieerd, actine-afhankelijk regulator van chromatine, subfamilie b, lid 1 (SMARCB1) (INI1) verlies door immunohistochemie (IHC) en/of bialleel functieverlies van SMARCB1 door moleculair rapport. Verlies van SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4 (SMARCA4) zoals bevestigd door IHC of moleculair rapport is ook acceptabel, maar vereist goedkeuring van de studievoorzitter.
  • Deelnemers moeten bevestiging hebben van een methylatierapport, mede-inschrijving op PNOC-030 of voldoend tumorweefsel beschikbaar hebben voor methylatiegebaseerde subgroepering.
  • Deelnemers moeten een recidiverende of progressieve ATRT hebben.
  • De leeftijd van deelnemers moet ≥1 en ≤ 39 jaar zijn op het moment van studie-inschrijving. Raadpleeg de armspecifieke inclusiecriteria voor mogelijke variaties in de onderste leeftijdsgrens voor toelaatbaarheid.
  • Eerdere therapie: Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de acute effecten van eerdere antikankertherapie, en de volgende wash-outperioden moeten in acht worden genomen vóór inschrijving:
• Systeemische myelosuppressieve therapie: ≥ 21 dagen na de laatste dosis (42 dagen voor nitrosoureas of mitomycine C).
• Intrathecale/intraventriculaire chemotherapie: > 7 dagen na de laatste dosis.
• Kleine moleculen/gerichte/biologische middelen: ≥ 7 dagen na de laatste dosis.
• Monoklonale antilichamen: ≥ 21 dagen na de laatste dosis. Andere niet-myelosuppressieve antikankermiddelen: ≥ 3 geneesmiddelhalfwaardetijden na de laatste dosis.

• CAR-T-celtherapie (systemisch of intraventriculair): > 21 dagen.

  • Eerdere radiotherapie. Deelnemers komen in aanmerking na radiotherapie, als ze voldoen aan de volgende criteria:

• Eerdere craniospinale of totale lichaamsradiotherapie: Deelnemers moeten hun laatste fractie ≥ 12 weken vóór inschrijving hebben ontvangen en bewijs hebben van progressieve/recidiverende evalueerbare ziekte na bestraling.
• Eerdere focale radiotherapie op doelwitletsels: Deelnemers moeten hun laatste fractie op doelwitletsels ≥12 weken vóór inschrijving hebben ontvangen en bewijs hebben van progressieve/recidiverende evalueerbare ziekte na bestraling; onderzoekers worden eraan herinnerd om mogelijk in aanmerking komende gevallen te beoordelen om verwarring met pseudoprogressie te voorkomen.

• Focale radiotherapie op niet-doelwitletsels: Deelnemers kunnen radiotherapie op niet-doelwitletsels hebben ontvangen, zolang de laatste fractie > 14 dagen vóór inschrijving was. Deelnemers moeten ten minste één niet-bestraald letsel hebben dat evalueerbaar is voor respons.

  • Prestatiescore: Karnofsky ≥ 50 voor deelnemers > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor deelnemers ≤ 16 jaar. Deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar wel in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore.
  • Corticosteroïden: Deelnemers die corticosteroïden krijgen, moeten ten minste 1 week vóór inschrijving een stabiele of afnemende dosis gebruiken. Raadpleeg ook de armspecifieke inclusiecriteria voor mogelijke variaties in steroïdbeperkingen.
  • Orgaanfunctie-eisen.

Voldoende beenmergfunctie gedefinieerd als:

• Perifere absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 750/mm3
• Bloedplaatjestelling ≥ 75.000/kubieke millimeter (mm3) (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusies ontvangen gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving).

Voldoende nierfunctie gedefinieerd als:

• Serumcreatinine ≤ 1,5 Bovenste Normale Limiet (BNL) op basis van leeftijd en geslacht

Voldoende leverfunctie gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovenste normale limiet (BNL) voor leeftijd; bij aanwezigheid van het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine < 3 x BNL of direct bilirubine < 1,5 x BNL
• Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 x BNL
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x BNL

Voldoende neurologische functie gedefinieerd als:

• Deelnemers met een epileptische stoornis kunnen worden ingeschreven als deze goed onder controle is. Zie armspecifieke aanbevelingen voor mogelijke interacties tussen anticonvulsiva en het studiegeneesmiddel.

  • Effect op de zich ontwikkelende menselijke foetus Aanbevelingen over het potentiële effect van interventiemiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus worden gespecificeerd in de details van de therapeutische middelen van elke studiearm. Tenzij anders vermeld, moeten de effecten van studie-interventies als potentieel teratogeen worden beschouwd. Daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving, gedurende de studiebehandeling en vier maanden na voltooiing ervan. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, of als de partners van een mannelijke deelnemer zwanger worden tijdens studie-deelname, moeten zij de behandelend arts onmiddellijk informeren.
  • Een wettelijke ouder/voogd of patiënt moet in staat zijn om een schriftelijk geïnformeerde toestemmings- en instemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen, indien van toepassing.
  • Deelnemers moeten zich inschrijven voor Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP als PNOC COMP openstaat voor inschrijving bij de inschrijvende instelling.

Exclusiecriteria:

• Bewijs van synchrone tumoren of andere extra-CZS maligniteit
• Deelnemers die andere onderzoeksmiddelen ontvangen
• Deelnemers die momenteel andere antikankermiddelen ontvangen
• Deelnemers met ongecontroleerde infectie of andere ongecontroleerde systemische ziekte
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest hebben vóór het starten van de therapie en gedurende de studiebehandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het beoogde behandelingsregime, zoals gedetailleerd in de behandelingsbeschrijving van die arm.

Arm A

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten voldoen aan alle inclusiecriteria voor de algemene studie.
• Patiënten moeten evalueerbaar zijn volgens de Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) criteria voor medulloblastoom en andere leptomeningeale zaaiende tumoren om te worden geëvalueerd voor het primaire eindpunt (Warren et al. 2018); patiënten met evalueerbare maar niet-meetbare ziekte, inclusief leptomeningeale ziekte of alleen positieve CSF-cytologie, komen in aanmerking.

Patiënten met recidiverende of progressieve ATRT die alleen een operatie ondergaan voor hun ziekteprogressie en geen evalueerbare ziekte hebben, kunnen in aanmerking komen voor studiebehandeling, maar worden niet meegenomen in het primaire werkzaamheidseindpunt (te bespreken met studievoorzitters).

• Proefpersonen moeten intacte capsules kunnen slikken.

• Voldoende metabole functie gedefinieerd als:

  • Niet-nuchtere glucose ≤ 140 milligram per deciliter (mg/dL) zonder gebruik van antihyperglykemische middelen.
  • Als niet-nuchtere glucose > 140 mg/dL, moet een nuchtere glucose worden uitgevoerd. Als nuchtere glucose ≤ 125 mg/dL zonder gebruik van antihyperglykemische middelen, voldoet de deelnemer aan de criteria voor voldoende metabole functie.
  • Triglyceriden van < 300 mg/dl en totaal cholesterol van < 300 mg/dl - kan indien nodig worden bereikt met lipidenverlagende medicatie.

• Voldoende cardiale functie gedefinieerd als:

  • Elektrocardiogram (ECG) moet worden verkregen om het Gecorrigeerde QT Interval (QTC) te verifiëren. Als een abnormale meting wordt verkregen, moet het ECG in drievoud worden herhaald.
  • QTC < 470 milliseconde (msec)

Arm A

Exclusiecriteria:

Naast het niet voldoen aan een van de exclusiecriteria van de algemene studie, vereist deelname aan arm A ook dat proefpersonen niet voldoen aan een van de volgende:

• Eerdere blootstelling aan gemcitabine of paxalisib
• Gelijktijdig gebruik van een antihyperglykemisch middel (bijv. metformine)
• Chronische diarree groter dan Graad 2