Badanie nowych terapii dla młodych osób z nawracającym/progresującym atypowym teratoidowym guzem rabdoidalnym (ATRT)

Kryteria włączenia:

• Oprócz poniższych kryteriów, badacze powinni odnieść się do specyficznych dla ramienia kryteriów włączenia w załączniku.

  • Uczestnicy muszą mieć patologiczne rozpoznanie ATRT ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z potwierdzeniem utraty białka SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1 (SMARCB1) (INI1) za pomocą immunohistochemii (IHC) i/lub obu allelicznej utraty funkcji SMARCB1 w raporcie molekularnym. Utrata białka SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4 (SMARCA4) potwierdzona raportem IHC lub molekularnym jest również akceptowalna, ale wymaga zatwierdzenia przez przewodniczącego badania.
  • Uczestnicy muszą mieć potwierdzony raport metylacji, współrekrutację do PNOC-030 lub dostępność wystarczającej ilości tkanki nowotworowej do podgrupowania na podstawie metylacji.
  • Uczestnicy muszą mieć nawracającego lub postępującego ATRT.
  • Wiek uczestników musi wynosić ≥1 i ≤ 39 lat w momencie rekrutacji do badania. Proszę odnieść się do specyficznych dla ramienia kryteriów włączenia w celu sprawdzenia potencjalnych wariacji w dolnym limicie wieku kwalifikowalności.
  • Wcześniejsza terapia: Uczestnicy muszą w pełni wyzdrowieć z ostrych skutków wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, a następujące okresy karencji muszą być zachowane przed rekrutacją:
• Systemowa terapia mielosupresyjna: ≥ 21 dni po ostatniej dawce (42 dni dla nitrozoureas lub mitomycyny C).
• Chemioterapia dostoponowa/dokomorowa: > 7 dni po ostatniej dawce.
• Mała cząsteczka/lek celowany/biologiczny: ≥ 7 dni po ostatniej dawce.
• Przeciwciała monoklonalne: ≥ 21 dni po ostatniej dawce. Inne niemielosupresyjne leki przeciwnowotworowe: ≥ 3 okresy półtrwania leku po ostatniej dawce.

• Terapia komórkami CAR-T (systemowa lub dokomorowa): > 21 dni.

  • Wcześniejsza radioterapia. Uczestnicy będą kwalifikowani po radioterapii, jeśli spełniają następujące kryteria:

• Wcześniejsza kraniospinalna lub całkowita radioterapia ciała: Uczestnicy muszą otrzymać ostatnią frakcję ≥ 12 tygodni przed rekrutacją i mieć dowód postępującej/nawracającej ocenianej choroby po napromienianiu.
• Wcześniejsza ogniskowa radioterapia do zmian docelowych: Uczestnicy muszą otrzymać ostatnią frakcję do zmian docelowych ≥12 tygodni przed rekrutacją i mieć dowód postępującej/nawracającej ocenianej choroby po napromienianiu; badacze są przypominani, aby przejrzeć potencjalnie kwalifikujące się przypadki, aby uniknąć pomyłki z pseudoprogresją.

• Ogniskowa radioterapia do zmian niedocelowych: Uczestnicy mogli otrzymać radioterapię do zmian niedocelowych, pod warunkiem że ostatnia frakcja była > 14 dni przed rekrutacją. Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną nie napromienioną zmianę, która jest ocenialna pod względem odpowiedzi.

  • Wskaźnik sprawności: Karnofsky ≥ 50 dla uczestników > 16 lat i Lansky ≥ 50 dla uczestników ≤ 16 lat. Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, będą uznawani za samodzielnie poruszających się w celu oceny wskaźnika sprawności.
  • Kortykosteroidy: Uczestnicy otrzymujący kortykosteroidy muszą być na stabilnej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 1 tydzień przed rekrutacją. Proszę również odnieść się do specyficznych dla ramienia kryteriów włączenia w celu sprawdzenia potencjalnych wariacji w ograniczeniach dotyczących steroidów.
  • Wymagania dotyczące funkcji narządów.

Prawidłowa funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 750/mm3
• Liczba płytek krwi ≥ 75 000/milimetr sześcienny (mm3) (niezależność od transfuzji, zdefiniowana jako nieotrzymywanie transfuzji płytek przez co najmniej 7 dni przed rekrutacją).

Prawidłowa funkcja nerek zdefiniowana jako:

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) w zależności od wieku i płci

Prawidłowa funkcja wątroby zdefiniowana jako:

• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku; w przypadku zespołu Gilberta, całkowita bilirubina < 3 x GGN lub bilirubina bezpośrednia < 1,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN

Prawidłowa funkcja neurologiczna zdefiniowana jako:

• Uczestnicy z zaburzeniami napadowymi mogą być włączeni, jeśli są dobrze kontrolowani. Zobacz specyficzne dla ramienia zalecenia dotyczące potencjalnych interakcji leku(ów) przeciwdrgawkowych z lekiem badawczym.

  • Wpływ na rozwijający się ludzki płód Zalecenia dotyczące potencjalnego wpływu środków interwencyjnych na rozwijający się ludzki płód zostaną określone w szczegółach środków terapeutycznych każdego ramienia badania. O ile nie określono inaczej, efekty interwencji badawczych należy uznać za potencjalnie teratogenne. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed rozpoczęciem badania, przez czas trwania leczenia w badaniu i przez cztery miesiące po jego zakończeniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, lub jeśli partnerki uczestnika płci męskiej zajdą w ciążę podczas udziału w badaniu, powinny niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego.
  • Prawny rodzic/opiekun lub pacjent musi być w stanie zrozumieć i być gotowy podpisać pisemną świadomą zgodę i dokument asentu, w stosownych przypadkach.
  • Uczestnicy muszą zarejestrować się w Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP, jeśli PNOC COMP jest otwarty na rekrutację w instytucji rekrutującej.

Kryteria wykluczenia:

• Dowód na synchroniczne guzy lub inną pozaczaszkową złośliwość
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze
• Uczestnicy obecnie otrzymujący inne leki przeciwnowotworowe
• Uczestnicy z niekontrolowaną infekcją lub inną niekontrolowaną chorobą ogólnoustrojową
• Kobiety uczestniczki w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią. Kobiety uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu przed rozpoczęciem terapii i przez cały czas trwania leczenia w badaniu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak zamierzony schemat leczenia, zgodnie ze szczegółami opisu leczenia tego ramienia.

Ramię A

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą spełniać wszystkie kryteria włączenia dla całego badania.
• Pacjenci muszą być ocenialni według kryteriów Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) dla rdzeniaka i innych nowotworów z wysiewem oponowym, aby być oceniani pod kątem pierwotnego punktu końcowego (Warren i in. 2018); pacjenci z ocenialną, ale niemierzalną chorobą, w tym tylko chorobą oponową lub pozytywną cytologią płynu mózgowo-rdzeniowego, są kwalifikowalni.

Pacjenci z nawracającym lub postępującym ATRT, którzy otrzymują tylko chirurgię z powodu progresji choroby i nie mają ocenialnej choroby, mogą być kwalifikowalni do leczenia w badaniu, ale nie byliby włączeni do pierwotnego punktu końcowego skuteczności (do omówienia z przewodniczącymi badania).

• Pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone kapsułki.

• Prawidłowa funkcja metaboliczna zdefiniowana jako:

  • Glukoza nie na czczo ≤ 140 miligramów na decylitr (mg/dL) bez stosowania leków przeciwhiperglikemicznych.
  • Jeśli glukoza nie na czczo > 140 mg/dL, należy wykonać glukozę na czczo. Jeśli glukoza na czczo ≤ 125 mg/dL bez stosowania leków przeciwhiperglikemicznych, uczestnik spełni kryteria prawidłowej funkcji metabolicznej.
  • Triglicerydy < 300 mg/dl i cholesterol całkowity < 300 mg/dl - można stosować leki obniżające lipidy w razie potrzeby, aby osiągnąć.

• Prawidłowa funkcja serca zdefiniowana jako:

  • Elektrokardiogram (EKG) musi być wykonany w celu zweryfikowania skorygowanego odstępu QT (QTc). Jeśli uzyskano nieprawidłowy odczyt, EKG należy powtórzyć trzykrotnie.
  • QTc < 470 milisekund (ms)

Ramię A

Kryteria wykluczenia:

Oprócz niespełnienia któregokolwiek z kryteriów wykluczenia całego badania, udział w ramieniu A będzie również wymagał, aby pacjenci nie spełniali żadnego z poniższych:

• Wcześniejsza ekspozycja na gemcytabinę lub paksalisib
• Jednoczesne stosowanie leku przeciwhiperglikemicznego (np. metforminy)
• Przewlekła biegunka większa niż stopień 2