Uudenlaisten terapioiden tutkimus lapsille ja nuorille, joilla on uusiutunut/etenevä epätyypillinen teratoidi rabdoidi kasvain (ATRT)

Sisällyttämiskriteerit:

• Alla mainittujen lisäksi tutkijoiden tulee viitata lisäliitteessä oleviin ryhmäkohtaisiin sisällyttämiskriteereihin.

  • Osallistujilla on oltava patologinen diagnoosi keskushermoston (CNS) ATRT:stä, jonka on vahvistettava SWI/SNF:ään liittyvä, matriisiin assosioitu, aktiiniin riippuvainen kromatiinisäätelijä, alaryhmä b, jäsen 1 (SMARCB1) (INI1) -häviö immunohistokemialla (IHC) ja/tai molekyylitutkimuksella vahvistettu kahden alleelin toimintahäviö SMARCB1:ssä.
    SWI/SNF:ään liittyvän, matriisiin assosioidun, aktiiniin riippuvan kromatiinisäätelijän, alaryhmä A, jäsen 4 (SMARCA4) -häviö IHC:llä tai molekyylitutkimuksella vahvistettuna on myös hyväksyttävää, mutta vaatii tutkimuksen johtajan hyväksynnän.
  • Osallistujilla on oltava metylointiraportin vahvistus, yhteisrekisteröityminen PNOC-030:een tai riittävästi kasvainkudosta saatavilla metylointiperusteiseen alaryhmittelyyn.
  • Osallistujilla on oltava toistuva tai etenevä ATRT.
  • Osallistujien ikä on oltava ≥1 ja ≤ 39 vuotta tutkimukseen osallistumisen aikana.
    Ole hyvä ja viittaa ryhmäkohtaisiin sisällyttämiskriteereihin mahdollisia vaihteluita varten alemman ikärajan kelpoisuudessa.
  • Aikaisempi hoito: Osallistujien on täysin toiputtava aiemman syöpähoidon akuuteista vaikutuksista, ja seuraavia peseytymisaikoja on noudatettava ennen osallistumista:
• Systeeminen myelosuppressiivinen hoito: ≥ 21 päivää viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää nitrosoureoille tai mitomysiini C:lle).
• Intratekaalinen/intraventrikulaarinen kemoterapia: > 7 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
• Pienmolekyyliset/kohteisiin kohdistuvat/biologiset lääkeaineet: ≥ 7 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
• Monoklonaaliset vasta-aineet: ≥ 21 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
  Muut ei-myelosuppressiiviset syöpälääkkeet: ≥ 3 lääkkeen puoliintumisaikaa viimeisen annoksen jälkeen.

• CAR-T-soluhoidot (systeemiset tai intraventrikulaariset): > 21 päivää.

  • Aikaisempi sädehoito.
  Osallistujat ovat kelvollisia sädehoidon jälkeen, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

• Aikaisempi kranio-spinaalinen tai kokonaiskehon sädehoito: Osallistujien on saatava viimeinen fraktio ≥ 12 viikkoa ennen osallistumista ja heillä on oltava todisteita etenevästä/toistuvasta arvioitavasta sairaudesta sädehoidon jälkeen.
• Aikaisempi kohdistettu sädehoito kohdekudoksiin: Osallistujien on saatava viimeinen fraktio kohdekudoksiin ≥12 viikkoa ennen osallistumista ja heillä on oltava todisteita etenevästä/toistuvasta arvioitavasta sairaudesta sädehoidon jälkeen; tutkijoita muistutetaan tarkistamaan mahdollisesti kelvolliset tapaukset välttääkseen sekaannusta pseudoprogression kanssa.

• Kohdistettu sädehoito ei-kohdekudoksiin: Osallistujat voivat saada sädehoitoa ei-kohdekudoksiin, kunhan viimeinen fraktio oli > 14 päivää ennen osallistumista.
  Osallistujilla on oltava vähintään yksi ei-säteillyt leesio, joka on arvioitavissa vasteeseen.

  • Suorituskykypistemäärä: Karnofsky ≥ 50 osallistujille > 16 vuotta ja Lansky ≥ 50 osallistujille ≤ 16 vuotta.
    Osallistujia, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, pidetään liikkuvina suorituskykypistemäärän arvioinnin kannalta.
  • Kortikosteroidit: Osallistujien, jotka saavat kortikosteroideja, on oltava vakaalla tai laskevalla annoksella vähintään 1 viikko ennen osallistumista.
    Ole hyvä ja viittaa myös ryhmäkohtaisiin sisällyttämiskriteereihin mahdollisia vaihteluita varten steroidirajoituksissa.
  • Elinfunktiovaatimukset.

Riittävä luuydintoiminta määriteltynä:

• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 750/mm3
• Verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/kuutiomillimetriä (mm3) (transfuusioista riippumaton, määriteltynä ei saa verihiutaleiden transfuusioita vähintään 7 päivää ennen osallistumista).

Riittävä munuaistoiminta määriteltynä:

• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ylärajan normaalia (ULN) iän ja sukupuolen perusteella

Riittävä maksatoiminta määriteltynä:

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ylärajan normaalia (ULN) iän mukaan; Gilbertin oireyhtymän läsnä ollessa, kokonaisbilirubiini < 3 x ULN tai suora bilirubiini < 1,5 x ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN

Riittävä hermostotoiminta määriteltynä:

• Osallistujia, joilla on kouristushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos se on hyvin kontrolloitu.
  Katso ryhmäkohtaiset suositukset mahdollisista vuorovaikutuksista kouristuslääkkeiden ja tutkimuslääkkeen välillä.

  • Vaikutus kehittyvään ihmisalkioon
    Interventioagenttien mahdollinen vaikutus kehittyvään ihmisalkioon määritellään kunkin tutkimusryhmän terapeuttisten agenttien yksityiskohdissa.
    Elleivät toisin määrätä, tutkimusinterventioiden vaikutuksia tulee pitää mahdollisesti teratogeenisina.
    Siksi lasten saanti-ikäisten naisten ja miesten on sovittava käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisymenetelmää; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimushoidon ajan ja neljä kuukautta sen päättymisen jälkeen.
    Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, tai jos miesosallistujan kumppani tulee raskaaksi tutkimuksen aikana, heidän tulee ilmoittaa siitä hoitavalle lääkärille välittömästi.
  • Laillisen vanhemman/huoltajan tai potilaan on kyettävä ymmärtämään ja allekirjoittamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja suostumusasiakirja tarvittaessa.
  • Osallistujien on rekisteröidyttävä Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP:iin, jos PNOC COMP on avoinna rekisteröitymisinstituutioissa.

Poissulkemiskriteerit:

• Todisteita synkronisista kasvaimista tai muusta ekstra-CNS-maligniteetista
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkittavia lääkeaineita
• Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä muita syöpälääkkeitä
• Osallistujat, joilla on hallitsematon infektio tai muu hallitsematon systeeminen sairaus
• Lasten saanti-ikäiset naisosallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
  Lasten saanti-ikäisten naisosallistujien on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaudentesti ennen hoidon aloittamista ja koko tutkimushoidon ajan.
• Allergisten reaktioiden historia yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin suunnitellulla hoitosäännöllä, kuten on yksityiskohtaisesti kuvattu kyseisen ryhmän hoitokuvauksessa.

Ryhmä A

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöiden on täytettävä kaikki koko tutkimuksen sisällyttämiskriteerit.
• Potilaiden on oltava arvioitavissa Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) -kriteerein medulloblastoman ja muiden leptomeningealisesti siementävien kasvainten osalta päätepisteen arviointia varten (Warren et al. 2018); potilaat, joilla on arvioitava mutta ei-mitattava sairaus, mukaan lukien leptomeningeaalinen sairaus tai vain positiivinen CSF-sytologia, ovat kelvollisia.

Toistuvan tai etenevän ATRT:n potilaat, jotka saavat vain leikkaushoitoa sairautensa etenemiseen eivätkä ole arvioitavissa, voivat olla kelvollisia tutkimushoitoon, mutta heitä ei sisällytetä päätehokkuuspisteeseen (keskusteltava tutkimuksen johtajien kanssa).

• Koehenkilöiden on kyettävä nielemään ehjiä kapseleita.

• Riittävä aineenvaihduntatoiminta määriteltynä:

  • Ei-paastoverensokeri ≤ 140 milligrammaa desilitralla (mg/dL) ilman verensokerilääkkeitä.
  • Jos ei-paastoverensokeri > 140 mg/dL, tulee tehdä paastoverensokerimittaus.
    Jos paastoverensokeri ≤ 125 mg/dL ilman verensokerilääkkeitä, osallistuja täyttää riittävän aineenvaihduntatoiminnan kriteerit.
  • Triglyseridit < 300 mg/dl ja kokonaiskolesteroli < 300 mg/dl - voidaan käyttää lipidien alentavia lääkkeitä tarvittaessa saavuttaakseen.

• Riittävä sydämen toiminta määriteltynä:

  • Sähkökardiogrammi (EKG) on saatava varmistamaan korjattu QT-väli (QTC).
    Jos saadaan poikkeava lukema, EKG tulisi toistaa kolmesti.
  • QTC < 470 millisekuntia (ms)

Ryhmä A

Poissulkemiskriteerit:

Sen lisäksi, että ei täytä mitään koko tutkimuksen poissulkemiskriteerejä, osallistuminen ryhmään A edellyttää myös, että koehenkilöt eivät täytä mitään seuraavista:

• Aikaisempi altistuminen gemsitabiinille tai paksalisibille
• Verensokerilääkkeen (esim. metformiini) samanaikainen käyttö
• Krooninen ripuli suurempi kuin aste 2