Undersøgelse af nye behandlinger til unge med tilbagevendende/progressiv atypisk teratoid rabdoidtumor (ATRT)

Inklusionskriterier:

• Ud over nedenstående skal forskere henvise til armspecifikke inklusionskriterier i bilaget.

  • Deltagere skal have en patologisk diagnose af centralnervesystemet (CNS) ATRT med bekræftelse af SWI/SNF-relateret, matrix-associeret, aktinafhængig regulator af kromatin, underfamilie b, medlem 1 (SMARCB1) (INI1) tab ved immunohistokemi (IHC) og/eller biallelisk tab af funktion af SMARCB1 ved molekylær rapport. Tab af SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4 (SMARCA4) bekræftet ved IHC eller molekylær rapport er også acceptabelt, men kræver studieformands godkendelse.
  • Deltagere skal have bekræftelse af methyleringsrapport, sammenskrivning på PNOC-030 eller tilstrækkelig tumorvæv tilgængelig til methyleringsbaseret undergruppering.
  • Deltagere skal have recidiverende eller progressiv ATRT.
  • Deltagernes alder skal være ≥1 og ≤ 39 år på tidspunktet for studieindskrivning. Se venligst armspecifikke inklusionskriterier for potentielle variationer i nedre aldersgrænse for berettigelse.
  • Tidligere terapi: Deltagere skal være fuldt ud kommet sig efter de akutte virkninger af tidligere antikræftbehandling, og følgende udvaskningsperioder skal overholdes før indskrivning:
• Systemisk myelosuppressiv terapi: ≥ 21 dage efter sidste dosis (42 dage for nitrosoureum eller mitomycin C).
• Intratekal/intraventrikulær kemoterapi: > 7 dage efter sidste dosis.
• Småmolekyle/targetet/biologisk middel: ≥ 7 dage efter sidste dosis.
• Monoklonale antistoffer: ≥ 21 dage efter sidste dosis. Andre ikke-myelosuppressive antikræftmidler: ≥ 3 stofhalveringstider efter sidste dosis.

• CAR-T-celleterapi (systemisk eller intraventrikulær): > 21 dage.

  • Tidligere stråleterapi. Deltagere vil være berettigede efter stråleterapi, hvis de opfylder følgende kriterier:

• Tidligere kraniospinal eller total kropsstråleterapi: Deltagere skal have modtaget deres sidste fraktion ≥ 12 uger før indskrivning og have tegn på progressiv/recidiverende evaluerbar sygdom efter stråling.
• Tidligere fokal stråleterapi til målforandringer: Deltagere skal have modtaget deres sidste fraktion til målforandringer ≥12 uger før indskrivning og have tegn på progressiv/recidiverende evaluerbar sygdom efter stråling; forskere påmindes om at gennemgå potentielt berettigede tilfælde for at undgå forvirring med pseudo-progression.

• Fokal stråleterapi til ikke-målforandringer: Deltagere kan have modtaget stråleterapi til ikke-målforandringer, så længe den sidste fraktion var > 14 dage før indskrivning. Deltagere skal have mindst én ikke-bestrålet forandring, der kan evalueres for respons.

  • Præstationsscore: Karnofsky ≥ 50 for deltagere > 16 år og Lansky ≥ 50 for deltagere ≤ 16 år. Deltagere, der ikke kan gå på grund af lammelse, men som er i kørestol, vil blive betragtet som ambulante i forbindelse med vurdering af præstationsscoren.
  • Kortikosteroider: Deltagere, der modtager kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før indskrivning. Se venligst også armspecifikke inklusionskriterier for potentielle variationer i steroidbegrænsninger.
  • Organfunktionskrav.

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

• Perifer absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750/mm³
• Blodpladetal ≥ 75.000/kubikmillimeter (mm³) (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før indskrivning).

Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

• Serumkreatinin ≤ 1,5 Øvre Normalgrænse (ULN) baseret på alder og køn

Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alderen; ved tilstedeværelse af Gilberts syndrom, total bilirubin < 3 x ULN eller direkte bilirubin < 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN

Tilstrækkelig neurologisk funktion defineret som:

• Deltagere med anfaldssygdom kan indskrives, hvis den er velkontrolleret. Se armspecifikke anbefalinger for potentielle interaktioner mellem antikonvulsiv(a) og studiemedicin.

  • Effekt på den udviklende menneskelige foster Anbefalinger om den potentielle effekt af interventionsmidler på den udviklende menneskelige foster vil blive specificeret i hver studiearms detaljer om terapeutiske midler. Medmindre andet er angivet, skal virkningerne af studieinterventioner betragtes som potentielt teratogene. Derfor skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd indvillige i at bruge sikker prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studieindtræden, i hele studiebehandlingens varighed og fire måneder efter dens afslutning. Hvis en kvinde bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens hun deltager i dette studie, eller hvis en mandlig deltagers partnere bliver gravide under studiedeltagelse, skal de straks informere den behandlende læge.
  • En juridisk forælder/værge eller patient skal være i stand til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og assent-dokument, som relevant.
  • Deltagere skal indskrives på Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP, hvis PNOC COMP er åben for rekruttering på den indskrivende institution.

Eksklusionskriterier:

• Tegn på synkrone tumorer eller anden ekstra-CNS-malignitet
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Deltagere, der i øjeblikket modtager andre antikræftmidler
• Deltagere med ukontrolleret infektion eller anden ukontrolleret systemisk sygdom
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, der er gravide eller ammer. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest før start af terapi og gennem hele studiebehandlingen.
• Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som den tilsigtede behandlingsregime, som detaljeret i den arms behandlingsbeskrivelse.

Arm A

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal opfylde alle inklusionskriterier for hele studiet.
• Patienter skal kunne evalueres efter Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) kriterier for medulloblastom og andre leptomeningeale udsædningstumorer for at blive evalueret for det primære slutpunkt (Warren et al. 2018); patienter med evaluerbar men ikke-målelig sygdom, herunder leptomeningeal sygdom eller kun positiv CSF-cytologi, er berettigede.

Patienter med recidiverende eller progressiv ATRT, der kun får kirurgi for deres sygdomsprogression og ikke har evaluerbar sygdom, kan være berettigede til studiebehandling, men vil ikke blive inkluderet i det primære effektivitetsendepunkt (skal diskuteres med studieformænd).

• Deltagere skal være i stand til at sluge intakte kapsler.

• Tilstrækkelig metabolisk funktion defineret som:

  • Ikke-fasten blodsukker ≤ 140 milligram per deciliter (mg/dL) uden brug af antihyperglykæmiske midler.
  • Hvis ikke-fasten blodsukker > 140 mg/dL, skal en fastende blodsukker måling udføres. Hvis fastende blodsukker ≤ 125 mg/dL uden brug af antihyperglykæmiske midler, opfylder deltageren kriterierne for tilstrækkelig metabolisk funktion.
  • Triglycerider på < 300 mg/dl og totalt kolesterol på < 300 mg/dl - kan være på lipidnedsættende medicin efter behov for at opnå dette.

• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

  • Elektrokardiogram (EKG) skal indhentes for at verificere det korrigerede QT-interval (QTC). Hvis der opnås en abnorm aflæsning, skal EKG gentages i triplikat.
  • QTC < 470 millisekund (ms)

Arm A

Eksklusionskriterier:

Ud over ikke at opfylde nogen af eksklusionskriterierne for hele studiet, vil deltagelse på arm A også kræve, at deltagere ikke opfylder nogen af følgende:

• Tidligere eksponering for gemcitabin eller paxalisib
• Samtidig brug af et antihyperglykæmisk middel (f.eks. metformin)
• Kronisk diarré større end grad 2