Studie zu neuartigen Therapien für junge Menschen mit rezidivierendem/progressivem Atypischem Teratoid-Rhabdoid-Tumor (ATRT)

Einschlusskriterien:

• Zusätzlich zu den unten aufgeführten Punkten müssen Prüfer auf die arm-spezifischen Einschlusskriterien im Anhang verweisen.

  • Teilnehmer müssen eine pathologische Diagnose eines zentralen Nervensystems (ZNS) ATRT haben, mit Bestätigung des Verlusts von SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1 (SMARCB1) (INI1) durch Immunhistochemie (IHC) und/oder biallelischen Funktionsverlust von SMARCB1 durch molekularen Bericht. Verlust von SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator of Chromatin, Subfamily A, Member 4 (SMARCA4), bestätigt durch IHC oder molekularen Bericht, ist ebenfalls akzeptabel, erfordert jedoch die Zustimmung des Studienleiters.
  • Teilnehmer müssen eine Bestätigung des Methylierungsberichts haben, Mitaufnahme in PNOC-030 oder ausreichend Tumorgewebe für eine Methylierungs-basierte Subgruppierung verfügbar haben.
  • Teilnehmer müssen ein rezidivierendes oder progressives ATRT haben.
  • Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung ≥1 und ≤ 39 Jahre alt sein. Bitte beachten Sie die arm-spezifischen Einschlusskriterien für mögliche Abweichungen in der unteren Altersgrenze für die Eignung.
  • Vorherige Therapie: Teilnehmer müssen sich vollständig von den akuten Auswirkungen der vorherigen Krebstherapie erholt haben, und die folgenden Auswaschperioden müssen vor der Einschreibung eingehalten werden:
• Systemische myelosuppressive Therapie: ≥ 21 Tage nach der letzten Dosis (42 Tage für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C).
• Intrathekale/intraventrikuläre Chemotherapie: > 7 Tage nach der letzten Dosis.
• Kleines Molekül/zielgerichtete/biologische Substanz: ≥ 7 Tage nach der letzten Dosis.
• Monoklonale Antikörper: ≥ 21 Tage nach der letzten Dosis. Andere nicht-myelosuppressive Krebsmedikamente: ≥ 3 Arzneimittelhalbwertszeiten nach der letzten Dosis.

• CAR-T-Zelltherapie (systemisch oder intraventrikulär): > 21 Tage.

  • Vorherige Strahlentherapie. Teilnehmer sind nach Strahlentherapie geeignet, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

• Vorherige kraniospinale oder Ganzkörperbestrahlung: Teilnehmer müssen ihre letzte Fraktion ≥ 12 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben und Anzeichen einer progressiven/rezidivierenden auswertbaren Erkrankung nach Bestrahlung aufweisen.
• Vorherige fokale Strahlentherapie auf Zielherde: Teilnehmer müssen ihre letzte Fraktion auf Zielherde ≥12 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben und Anzeichen einer progressiven/rezidivierenden auswertbaren Erkrankung nach Bestrahlung aufweisen; Prüfer werden daran erinnert, potenziell geeignete Fälle zu überprüfen, um Verwechslungen mit Pseudoprogression zu vermeiden.

• Fokale Strahlentherapie auf Nicht-Zielherde: Teilnehmer können Bestrahlung auf Nicht-Zielherde erhalten haben, solange die letzte Fraktion > 14 Tage vor der Einschreibung lag. Teilnehmer müssen mindestens eine nicht bestrahlte Läsion haben, die für das Ansprechen auswertbar ist.

  • Leistungsstatus: Karnofsky ≥ 50 für Teilnehmer > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Teilnehmer ≤ 16 Jahre. Teilnehmer, die aufgrund von Lähmungen nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung des Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.
  • Kortikosteroide: Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Einschreibung eine stabile oder abnehmende Dosis einnehmen. Bitte beachten Sie auch die arm-spezifischen Einschlusskriterien für mögliche Abweichungen bei Steroidbeschränkungen.
  • Organfunktionsanforderungen.

Ausreichende Knochenmarkfunktion definiert als:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/mm³
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/Kubikmillimeter (mm³) (transfusionsunabhängig, definiert als nicht mindestens 7 Tage vor der Einschreibung Thrombozytentransfusionen erhalten).

Ausreichende Nierenfunktion definiert als:

• Serumkreatinin ≤ 1,5-fache obere Grenze des Normalwerts (ULN) basierend auf Alter und Geschlecht

Ausreichende Leberfunktion definiert als:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter; bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms, Gesamtbilirubin < 3 x ULN oder direktes Bilirubin < 1,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN

Ausreichende neurologische Funktion definiert als:

• Teilnehmer mit Anfallsleiden können eingeschlossen werden, wenn es gut kontrolliert ist. Siehe arm-spezifische Empfehlungen für mögliche Wechselwirkungen zwischen Antikonvulsiva und Studienmedikament.

  • Auswirkung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus Empfehlungen zur potenziellen Auswirkung von Interventionssubstanzen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus werden in den Details der therapeutischen Substanzen jedes Studienarms angegeben. Sofern nicht anders angegeben, sollten die Auswirkungen der Studieninterventionen als potenziell teratogen angesehen werden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienbehandlung und vier Monate nach deren Abschluss angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zu verwenden. Sollte eine Frau während ihrer Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, oder sollten die Partner eines männlichen Teilnehmers während der Studienteilnahme schwanger werden, müssen sie den behandelnden Arzt sofort informieren.
  • Ein gesetzlicher Elternteil/Vormund oder Patient muss in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungs- und Zustimmungsdokument zu verstehen und zu unterzeichnen, sofern zutreffend.
  • Teilnehmer müssen sich bei Pediatric Neuro-oncology Consortium (PNOC) COMP einschreiben, wenn PNOC COMP an der einschreibenden Institution für die Rekrutierung geöffnet ist.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis von synchronen Tumoren oder anderen extra-ZNS-Malignitäten
• Teilnehmer, die andere experimentelle Substanzen erhalten
• Teilnehmer, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten
• Teilnehmer mit unkontrollierter Infektion oder anderer unkontrollierter systemischer Erkrankung
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen vor Therapiebeginn und während der gesamten Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben.
• Anamnese allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das beabsichtigte Behandlungsschema zugeschrieben werden, wie in der Behandlungsbeschreibung dieses Arms detailliert.

Arm A

Einschlusskriterien:

• Probanden müssen alle Einschlusskriterien für die Gesamtstudie erfüllen.
• Patienten müssen gemäß den Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) Kriterien für Medulloblastom und andere leptomeningeale Aussaatstumoren für den primären Endpunkt auswertbar sein (Warren et al. 2018); Patienten mit auswertbarer, aber nicht messbarer Erkrankung, einschließlich nur leptomeningealer Erkrankung oder positiver Liquorzytologie, sind geeignet.

Patienten mit rezidivierendem oder progressivem ATRT, die nur eine Operation für ihre Krankheitsprogression erhalten und keine auswertbare Erkrankung haben, können für die Studienbehandlung geeignet sein, würden aber nicht in den primären Wirksamkeitsendpunkt einbezogen werden (mit Studienleitern zu besprechen).

• Probanden müssen intakte Kapseln schlucken können.

• Ausreichende metabolische Funktion definiert als:

  • Nüchtern-Glukose ≤ 140 Milligramm pro Deziliter (mg/dL) ohne Verwendung von Antihyperglykämika.
  • Wenn Nüchtern-Glukose > 140 mg/dL, sollte eine Fasten-Glukose durchgeführt werden. Wenn Fasten-Glukose ≤ 125 mg/dL ohne Verwendung von Antihyperglykämika, erfüllt der Teilnehmer die Kriterien für ausreichende metabolische Funktion.
  • Triglyceride von < 300 mg/dl und Gesamtcholesterin von < 300 mg/dl - können bei Bedarf lipidsenkende Medikamente einnehmen, um dies zu erreichen.

• Ausreichende Herzfunktion definiert als:

  • Elektrokardiogramm (EKG) muss durchgeführt werden, um das korrigierte QT-Intervall (QTC) zu überprüfen. Wenn eine abnormale Messung erhalten wird, sollte das EKG dreifach wiederholt werden.
  • QTC < 470 Millisekunden (ms)

Arm A

Ausschlusskriterien:

Zusätzlich dazu, dass keines der Ausschlusskriterien der Gesamtstudie erfüllt wird, erfordert die Teilnahme an Arm A auch, dass Probanden keines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Vorherige Exposition gegenüber Gemcitabin oder Paxalisib
• Gleichzeitige Verwendung eines Antihyperglykämikums (z.B. Metformin)
• Chronischer Durchfall größer als Grad 2