Fáze I studie protilátky SIG001 v léčbě rakoviny.

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby byly způsobilé pro tuto klinickou studii:

  1. Subjekt musí plně rozumět požadavkům této studie a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas. Musí také být schopen dodržovat studijní medikační režim a všechny související postupy a hodnocení;
  2. Věk musí být ≥18 a ≤75 let, bez omezení pohlaví;
  3. Subjekty musí mít lokálně pokročilé, recidivující nebo metastatické maligní nádory, u kterých selhala standardní léčba nebo ji netolerují, a pro které neexistuje účinná standardní léčebná možnost. Je vyžadováno histologické nebo cytologické potvrzení;
  4. Podle RECIST v1.1 musí subjekt mít alespoň 1 měřitelnou cílovou lézi. Při vstupním vyšetření musí být léze přesně měřitelná pomocí výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) – nejlépe s intravenózním kontrastním prostředkem. Dlouhý průměr nelymfatických lézí musí být ≥10 mm a krátká osa lymfatických lézí musí být ≥15 mm. Léze musí být vhodná pro opakované a přesné měření. Pokud léze v dříve ozářené oblasti vykazuje jasnou progresi, může být také považována za měřitelnou cílovou lézi;
  5. Očekávaná doba přežití musí být ≥12 týdnů;
  6. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group musí být 0 nebo 1;
  7. Subjekty musí mít v době screeningu adekvátní funkci životně důležitých orgánů. To vyžaduje, aby nebyly použity krevní transfuze, stimulanty krvetvorby nebo přípravky lidského albuminu do 14 dnů před screeningem. Konkrétní kritéria jsou následující:
  1. Krevní testy: Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/L; Počet trombocytů ≥75 × 10^9/L; Hemoglobin ≥90 g/L;
  2. Funkce jater: Sérový TBIL ≤1,5 × ULN. U pacientů s jaterními metastázami nebo Gilbertovým syndromem TBIL ≤3 × ULN. U subjektů bez jaterních metastáz ALT a AST ≤2,5 × ULN; u těch s jaterními metastázami ALT a AST ≤5 × ULN;
  3. Srazlivost krve: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas a Mezinárodní normalizovaný poměr ≤1,5 × ULN (u subjektů na antikoagulační léčbě musí být tyto hodnoty v terapeutickém rozmezí).
  4. Funkce ledvin: Clearance kreatininu ≥60 mL/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce;
  5. Funkce srdce: Echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory větší než 50%; 8. Ženské subjekty v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před prvním podáním studijního léku. Způsobilí mužští a ženští subjekty musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (hormonální, bariérové metody nebo abstinence) během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce léku. Způsobilí subjekty jsou definovány jako sexuálně zralé a biologicky schopné reprodukce.

Kritéria pro vyloučení:

• Subjekty budou vyloučeny, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  1. SIG001 je podáván během období vymývání po předchozí protinádorové léčbě (4 týdny nebo 5 poločasů po poslední dávce, podle toho, co je kratší);
  2. Radioterapie provedená do 28 dnů před první dávkou SIG001;
  3. Akutní toxicita z předchozí protinádorové léčby se do 4 týdnů před první dávkou SIG001 nevyřešila na stupeň ≤1 podle NCICTCAE verze 5.0 nebo na vstupní úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení (s výjimkou vypadávání vlasů nebo únavy);
  4. Historie jiných maligních nádorů do 5 let před první dávkou (s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže bez melanomu, který byl vyléčen bez známek recidivy, karcinomu in situ prsu/děložního čípku, povrchového karcinomu močového měchýře a dalších karcinomů in situ);
  5. Subjekty s některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění:
  1. Symptomatické srdeční selhání (funkční třída New York Heart Association ≥2, viz Příloha 4);
  2. Nekontrolovaná hypertenze navzdory standardní léčbě (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
  3. Klidový průměrný korigovaný QT interval > 470 ms na 12svodovém elektrokardiogramu (QTc, pomocí Fridericiovy korekční formule) při třech opakovaných měřeních. Různé klinicky významné arytmie, poruchy vedení a abnormality klidového EKG, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, blok třetího stupně, blok druhého stupně a PR interval > 250 ms. Faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc nebo arytmických událostí, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo náhlého úmrtí před 40. rokem věku a užívání léků známých pro prodlužování QTc;
  4. Akutní koronární syndrom/akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, perkutánní koronární intervence nebo koronární bypass do 6 měsíců před screeningem;
  5. Jakákoli příčina kardiomyopatie;
  6. Klinicky významné chlopenní srdeční onemocnění;
  7. Historie síňových nebo komorových arytmií vyžadujících léčbu; subjekty s fibrilací síní a dobře kontrolovanou komorovou frekvencí mohou být zařazeny;
  8. Přechodný ischemický atak nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců před screeningem; 6. Subjekty s infekčními onemocněními, včetně;
  1. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B, definovaná jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a/nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HbcAb) s HBV DNA ≥100 IU/mL;
  2. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida C, tj. pozitivní na protilátky HCV s hladinami HCV-RNA nad horní hranicí centrálního referenčního rozmezí;
  3. HIV infikované osoby (pozitivní na protilátky HIV 1/2);
  4. Aktivní syfilis nebo aktivní plicní tuberkulóza; 7. Subjekty s primárními nádory centrálního nervového systému, meningeálními metastázami, kompresí míchy nebo metastázami mozkového kmene; ti s neléčenými mozkovými metastázami nebo symptomatickými/stabilními stavy mohou být zařazeni po nejméně 4 týdnech stabilní léčby; 8. Nekontrolovaná přidružená onemocnění, jako jsou:
  1. Těžké infekce do 4 týdnů před zahájením studie, včetně hospitalizace z důvodu infekce, bakteremie nebo těžké pneumonie; subjekty s nekontrolovanými aktivními infekcemi během screeningu mohou být zařazeny, pokud dostávají profylaktická antibiotika (např. pro infekce močových cest nebo chronickou obstrukční plicní nemoc);
  2. Historie intersticiálního plicního onemocnění, nevyřešená radiační pneumonitida, akutní epizody nebo progresivní zhoršení plicních příznaků při vstupním vyšetření, nebo faktory, které zvyšují riziko intersticiálního plicního onemocnění a představují bezpečnostní riziko pro subjekt podle posouzení vyšetřovatele;
  3. Těžká podvýživa vyžadující intravenózní výživu; subjekty, jejichž podvýživa byla korigována a stabilizována po dobu více než 4 týdnů před první dávkou, mohou být zařazeny;
  4. Nádory napadající životně důležité orgány nebo cévy, které mohou významně zvýšit léčebné riziko nebo ovlivnit hodnocení účinnosti; subjekty s rizikem ezofagotracheální nebo ezofagotorakální píštěle, nebo ti do 4 týdnů po umístění jícnového nebo tracheálního stentu (subjekty se stabilním stavem po dobu více než 4 týdnů mohou být zařazeny);
  5. Historie gastrointestinální perforace a/nebo píštěle do 6 měsíců před screeningem;
  6. Přítomnost nekontrolovaných výpotků vyžadujících opakovanou drenáž, jako je pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek atd. (Subjekty bez potřeby drenáže nebo bez významného zvýšení objemu výpotku po 3 dnech od ukončení drenáže mohou být zařazeny).

  9. Subjekty, u kterých se očekává, že během studie obdrží jinou protinádorovou léčbu (povolena je paliativní radioterapie); 10. Subjekty, které se účastnily klinických studií do 4 týdnů před první dávkou nebo plánují účast v jiných klinických studiích během studie; 11. Subjekty, které obdržely živé vakcíny do 4 týdnů před první dávkou; 12. Alergie na SIG001 nebo jeho složky; 13. Těhotné ženy, kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie; 14. Historie alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk; 15. Subjekty, které obdržely systémovou imunosupresivní terapii pro autoimunitní onemocnění do 2 let před podáním dávky, jsou vyloučeny, s výjimkou následujících případů:

  1. Inhalační, topické nebo intramuskulární užití steroidů;
  2. Systémové kortikosteroidy (dávka nepřesahující 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent);
  3. Steroidy použité jako premedikace pro hypersenzitivní reakce (např. premedikace pro CT vyšetření).

  16. Subjekty s anamnézou duševních poruch a ty užívající léky k léčbě; 17. Subjekty s anamnézou zneužívání drog nebo užívání návykových látek; 18. Subjekty, které podle posouzení vyšetřovatele mají další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo narušit jejich účast na celé studii, včetně minulých nebo současných zdravotních stavů, léčby nebo abnormalit laboratorních testů, a ty, které nejsou ochotny dodržovat studijní postupy a požadavky.