Lo Studio di Fase I dell'Anticorpo SIG001 sulla Terapia del Cancro.

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei a questo studio clinico:

  1. Il soggetto deve comprendere appieno i requisiti di questo studio e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto. Deve anche essere in grado di rispettare il regime terapeutico dello studio, nonché tutte le procedure e valutazioni correlate;
  2. L'età deve essere >=18 e <=75 anni, senza restrizioni di genere;
  3. I soggetti devono avere tumori maligni localmente avanzati, recidivanti o metastatici che hanno fallito il trattamento standard o non lo tollerano, e per i quali non esiste un'opzione di trattamento standard efficace. È richiesta la conferma istologica o citologica;
  4. Secondo RECIST v1.1, il soggetto deve avere almeno 1 lesione bersaglio misurabile. Al basale, la lesione deve essere accuratamente misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) - preferibilmente con mezzo di contrasto endovenoso. Il diametro lungo delle lesioni non linfonodali deve essere ≥10 mm, e l'asse corto delle lesioni linfonodali deve essere >=15 mm. La lesione deve essere adatta per misurazioni ripetute e accurate. Se una lesione in un'area precedentemente irradiata mostra una chiara progressione, può anche essere considerata una lesione bersaglio misurabile;
  5. Il tempo di sopravvivenza previsto deve essere >=12 settimane;
  6. Il punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group deve essere 0 o 1;
  7. I soggetti devono avere una funzione adeguata degli organi vitali al momento dello screening. Ciò richiede che non siano state utilizzate trasfusioni di sangue, stimolanti ematopoietici o preparati di albumina umana entro 14 giorni prima dello screening. I criteri specifici sono i seguenti:
  1. Esami del sangue: Conta assoluta dei neutrofili >=1,5 × 10^9/L; Conta piastrinica >=75 × 10^9/L; Emoglobina >=90 g/L;
  2. Funzione epatica: TBIL sierica <=1,5 × ULN. Per pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert, TBIL <=3 × ULN. Per soggetti senza metastasi epatiche, ALT e AST <=2,5 × ULN; per quelli con metastasi epatiche, ALT e AST <=5 × ULN;
  3. Funzione coagulativa: Tempo di tromboplastina parziale attivato e rapporto internazionale normalizzato <=1,5 × ULN (per soggetti in terapia anticoagulante, questi valori devono essere nell'intervallo terapeutico).
  4. Funzione renale: Tasso di clearance della creatinina >=60 mL/min, calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault;
  5. Funzione cardiaca: L'ecocardiografia mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al 50%; 8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di ricevere il farmaco dello studio per la prima volta. I soggetti maschi e femmine idonei devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (ormonali, a barriera o astinenza) durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco. I soggetti idonei sono definiti come sessualmente maturi e biologicamente capaci di riprodursi.

Criteri di esclusione:

• I soggetti saranno esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  1. SIG001 viene somministrato durante il periodo di washout successivo alla precedente terapia antineoplastica (4 settimane o 5 emivite dopo l'ultima dose, a seconda di quale sia più breve);
  2. Ricevuta radioterapia entro 28 giorni prima della prima dose di SIG001;
  3. La tossicità acuta derivante dalla precedente terapia antineoplastica non si era risolta a grado ≤1 secondo NCICTCAE versione 5.0 o al livello basale specificato nei criteri di inclusione 4 settimane prima della prima dose di SIG001 (escluse la caduta dei capelli o l'affaticamento);
  4. Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima dose (eccetto carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle non melanoma che è stato curato senza evidenza di recidiva, carcinoma mammario/cervicale in situ, carcinoma vescicale superficiale e altri tumori in situ);
  5. Soggetti con una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari:
  1. Insufficienza cardiaca sintomatica (classe funzionale della New York Heart Association >=2, vedi Appendice 4);
  2. Ipertensione non controllata nonostante il trattamento standard (pressione sistolica >=160 mmHg o pressione diastolica >=100 mmHg);
  3. Intervallo QT corretto medio a riposo > 470 ms su un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (QTc, utilizzando la formula di correzione di Fridericia) in tre misurazioni ripetute. Varie aritmie clinicamente significative, anomalie di conduzione e anomalie ECG a riposo, come blocco di branca sinistro completo, blocco di terzo grado, blocco di secondo grado e intervallo PR > 250 ms. Fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento del QTc o eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa prima dei 40 anni e uso di farmaci noti per prolungare il QTc;
  4. Sindrome coronarica acuta/infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, intervento coronarico percutaneo o bypass coronarico entro 6 mesi prima dello screening;
  5. Qualsiasi causa di cardiomiopatia;
  6. Malattia valvolare cardiaca clinicamente significativa;
  7. Storia di aritmie atriali o ventricolari che richiedono trattamento; i soggetti con fibrillazione atriale e frequenza ventricolare ben controllata possono essere arruolati;
  8. Attacco ischemico transitorio o ictus entro 6 mesi prima dello screening; 6. Soggetti con malattie infettive, inclusi;
  1. Epatite B acuta o cronica attiva, definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e/o anticorpo dell'epatite B core (HbcAb) con DNA HBV >=100 IU/mL;
  2. Epatite C acuta o cronica attiva, cioè positiva per anticorpi HCV con livelli di HCV-RNA superiori al limite superiore dell'intervallo di riferimento centrale;
  3. Individui infetti da HIV (positivi per anticorpi HIV 1/2);
  4. Sifilide attiva o tubercolosi polmonare attiva; 7. Soggetti con tumori primari del sistema nervoso centrale, metastasi meningee, compressione del midollo spinale o metastasi del tronco cerebrale; quelli con metastasi cerebrali non trattate o condizioni sintomatiche/stabili possono essere arruolati dopo almeno 4 settimane di trattamento stabile; 8. Comorbilità non controllate, come:
  1. Infezioni gravi entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio, inclusi ricoveri ospedalieri dovuti a infezione, batteriemia o polmonite grave; i soggetti con infezioni attive non controllate durante lo screening possono essere arruolati se ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per infezioni del tratto urinario o broncopneumopatia cronica ostruttiva);
  2. Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite da radiazioni non risolta, episodi acuti o peggioramento progressivo dei sintomi polmonari al basale, o fattori che aumentano il rischio di malattia polmonare interstiziale e rappresentano un rischio per la sicurezza del soggetto secondo la valutazione dello sperimentatore;
  3. Malnutrizione grave che richiede nutrizione endovenosa; i soggetti la cui malnutrizione è stata corretta e stabilizzata per più di 4 settimane prima della prima dose possono essere arruolati;
  4. Tumori che invadono organi vitali o vasi sanguigni, che possono aumentare significativamente il rischio di trattamento o influenzare la valutazione dell'efficacia; soggetti con rischio di fistola esofago-tracheale o esofago-toracica, o quelli entro 4 settimane dal posizionamento di stent esofageo o tracheale (soggetti con condizioni stabili per più di 4 settimane possono essere arruolati);
  5. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima dello screening;
  6. Presenza di versamenti non controllati che richiedono drenaggio ripetuto, come versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc. (Soggetti senza necessità di drenaggio o senza aumento significativo del volume del versamento dopo 3 giorni dalla cessazione del drenaggio possono essere arruolati).

  9. Soggetti che si prevede riceveranno altri trattamenti antineoplastici durante il periodo di studio (la radioterapia palliativa è consentita); 10. Soggetti che hanno partecipato a studi clinici entro 4 settimane prima della prima dose o pianificano di partecipare ad altri studi clinici durante il periodo di studio; 11. Soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose; 12. Allergia a SIG001 o ai suoi componenti; 13. Donne in gravidanza, donne che allattano o donne che pianificano di rimanere incinte durante il periodo di studio; 14. Storia di trapianto di organi allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche; 15. Soggetti che hanno ricevuto terapia immunosoppressiva sistemica per malattie autoimmuni entro 2 anni prima della somministrazione sono esclusi, tranne nei seguenti casi:

  1. Uso di steroidi per inalazione, topici o intramuscolari;
  2. Corticosteroidi sistemici (dose non superiore a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente);
  3. Steroidi usati come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione per scansioni TC).

  16. Soggetti con storia di disturbi mentali e quelli che assumono farmaci per il trattamento; 17. Soggetti con storia di abuso di droghe o uso di sostanze; 18. Soggetti che, secondo il giudizio dello sperimentatore, hanno altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio o interferire con la loro partecipazione all'intero studio, inclusi condizioni di salute passate o attuali, anomalie nel trattamento o nei test di laboratorio, e quelli che non sono disposti a rispettare le procedure e i requisiti dello studio.