Фаза I исследования антитела SIG001 в терапии рака.

Критерии включения:

• Для участия в данном клиническом исследовании субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

  1. Субъект должен полностью понимать требования данного исследования и добровольно подписать письменную форму информированного согласия. Он также должен быть способен соблюдать схему приема исследуемого препарата, а также все связанные процедуры и оценки.
  2. Возраст должен быть ≥18 и ≤75 лет, без ограничений по полу.
  3. Субъекты должны иметь местно-распространенные, рецидивирующие или метастатические злокачественные опухоли, при которых стандартное лечение оказалось неэффективным или непереносимым, и для которых не существует эффективного стандартного варианта лечения. Требуется гистологическое или цитологическое подтверждение.
  4. Согласно RECIST v1.1, субъект должен иметь по крайней мере 1 измеримое целевое поражение. На исходном уровне поражение должно быть точно измеримо с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) — предпочтительно с внутривенным контрастным веществом. Длинный диаметр поражений, не являющихся лимфатическими узлами, должен быть ≥10 мм, а короткая ось поражений лимфатических узлов должна быть ≥15 мм. Поражение должно быть пригодно для повторных и точных измерений. Если поражение в ранее облученной области демонстрирует явное прогрессирование, оно также может рассматриваться как измеримое целевое поражение.
  5. Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять ≥12 недель.
  6. Оценочный балл по шкале работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен быть 0 или 1.
  7. Субъекты должны иметь адекватную функцию жизненно важных органов на момент скрининга. Это требует, чтобы в течение 14 дней до скрининга не использовались переливания крови, гемопоэтические стимуляторы или препараты человеческого альбумина. Конкретные критерии следующие:
  1. Анализы крови: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10^9/л; количество тромбоцитов ≥75 × 10^9/л; гемоглобин ≥90 г/л.
  2. Функция печени: сывороточный общий билирубин (TBIL) ≤1,5 × верхней границы нормы (ULN). Для пациентов с метастазами в печень или синдромом Жильбера TBIL ≤3 × ULN. Для субъектов без метастазов в печень АЛТ и АСТ ≤2,5 × ULN; для субъектов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5 × ULN.
  3. Коагуляционная функция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 × ULN (для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию, эти значения должны находиться в терапевтическом диапазоне).
  4. Функция почек: клиренс креатинина ≥60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
  5. Функция сердца: эхокардиография показывает фракцию выброса левого желудочка более 50%.
  6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до первого приема исследуемого препарата. Подходящие мужчины и женщины должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные, барьерные методы или воздержание) во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы препарата. Подходящие субъекты определяются как половозрелые и биологически способные к воспроизводству.

Критерии исключения:

• Субъекты будут исключены, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  1. Препарат SIG001 вводится в период вымывания после предыдущей противоопухолевой терапии (4 недели или 5 периодов полувыведения после последней дозы, в зависимости от того, что короче).
  2. Получали лучевую терапию в течение 28 дней до первой дозы SIG001.
  3. Острая токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии не разрешилась до степени ≤1 по NCICTCAE версии 5.0 или до исходного уровня, указанного в критериях включения, за 4 недели до первой дозы SIG001 (за исключением выпадения волос или усталости).
  4. Имели историю других злокачественных опухолей в течение 5 лет до первой дозы (за исключением базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи немеланомного типа, излеченной без признаков рецидива, карциномы in situ молочной железы/шейки матки, поверхностного рака мочевого пузыря и других раков in situ).
  5. Субъекты с любыми из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:
  1. Симптоматическая сердечная недостаточность (функциональный класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2, см. Приложение 4).
  2. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартное лечение (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст.).
  3. Средний скорректированный интервал QT в покое > 470 мс на 12-канальной электрокардиограмме (QTc, с использованием формулы коррекции Фридеричи) при трех повторных измерениях. Различные клинически значимые аритмии, нарушения проводимости и аномалии ЭКГ в покое, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада третьей степени, блокада второй степени и интервал PR > 250 мс. Факторы, которые могут увеличить риск удлинения QTc или аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной смерти в возрасте до 40 лет, и использование лекарств, известных своим свойством удлинять QTc.
  4. Острый коронарный синдром/острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до скрининга.
  5. Кардиомиопатия любой этиологии.
  6. Клинически значимое клапанное заболевание сердца.
  7. История предсердных или желудочковых аритмий, требующих лечения; субъекты с фибрилляцией предсердий и хорошо контролируемой частотой желудочков могут быть включены.
  8. Транзиторная ишемическая атака или инсульт в течение 6 месяцев до скрининга.
  9. Субъекты с инфекционными заболеваниями, включая:
  1. Острый или хронический активный гепатит B, определяемый как положительный на поверхностный антиген гепатита B (HbsAg) и/или антитела к ядерному антигену гепатита B (HbcAb) с ДНК HBV ≥100 МЕ/мл.
  2. Острый или хронический активный гепатит C, т.е. положительный на антитела к HCV с уровнями HCV-РНК выше верхнего предела центрального референсного диапазона.
  3. ВИЧ-инфицированные лица (положительные на антитела к ВИЧ 1/2).
  4. Активный сифилис или активный туберкулез легких.
  5. Субъекты с первичными опухолями центральной нервной системы, менингеальными метастазами, компрессией спинного мозга или метастазами в ствол мозга; субъекты с нелечеными метастазами в головной мозг или симптоматическими/стабильными состояниями могут быть включены после как минимум 4 недель стабильного лечения.
  6. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, такие как:
  1. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до начала исследования, включая госпитализацию из-за инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии; субъекты с неконтролируемыми активными инфекциями во время скрининга могут быть включены, если они получают профилактические антибиотики (например, при инфекциях мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких).
  2. История интерстициального заболевания легких, неразрешившаяся лучевая пневмония, острые эпизоды или прогрессирующее ухудшение легочных симптомов на исходном уровне, или факторы, которые увеличивают риск интерстициального заболевания легких и представляют угрозу безопасности для субъекта по оценке исследователя.
  3. Тяжелое недоедание, требующее внутривенного питания; субъекты, у которых недоедание было скорректировано и стабилизировано более чем за 4 недели до первой дозы, могут быть включены.
  4. Опухоли, поражающие жизненно важные органы или кровеносные сосуды, что может значительно увеличить риск лечения или повлиять на оценку эффективности; субъекты с риском пищеводно-трахеального свища или пищеводно-торакального свища, или те, кому установлен стент в пищеводе или трахее в течение 4 недель (субъекты со стабильными состояниями более 4 недель могут быть включены).
  5. История перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища в течение 6 месяцев до скрининга.
  6. Наличие неконтролируемых выпотов, требующих повторного дренирования, таких как плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот и т.д. (Субъекты, не нуждающиеся в дренировании или без значительного увеличения объема выпота после 3 дней прекращения дренирования, могут быть включены).

  9. Субъекты, которым ожидается получение других противоопухолевых методов лечения в течение периода исследования (паллиативная лучевая терапия разрешена).

  10. Субъекты, которые участвовали в клинических исследованиях в течение 4 недель до первой дозы или планируют участвовать в других клинических исследованиях в течение периода исследования.

  11. Субъекты, которые получали живые вакцины в течение 4 недель до первой дозы.

  12. Аллергия на SIG001 или его компоненты.

  13. Беременные женщины, кормящие женщины или женщины, которые планируют забеременеть в течение периода исследования.

  14. История аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

  15. Субъекты, которые получали системную иммуносупрессивную терапию по поводу аутоиммунных заболеваний в течение 2 лет до введения дозы, исключаются, за исключением следующих случаев:

  1. Использование ингаляционных, местных или внутримышечных стероидов.
  2. Системные кортикостероиды (доза не превышает 10 мг/день преднизона или эквивалента).
  3. Стероиды, используемые в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация для КТ-сканирования).

  16. Субъекты с историей психических расстройств и те, кто принимает лекарства для лечения.

  17. Субъекты с историей злоупотребления наркотиками или употребления психоактивных веществ.

  18. Субъекты, которые, по мнению исследователя, имеют другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или помешать их участию во всем исследовании, включая прошлые или текущие состояния здоровья, отклонения в лечении или лабораторных тестах, и те, кто не желает соблюдать процедуры и требования исследования.