O Estudo de Fase I do Anticorpo SIG001 na Terapia do Cancro.

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo clínico:

  1. O participante deve compreender totalmente os requisitos deste estudo e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito. Deve também ser capaz de cumprir o regime de medicação do estudo, bem como todos os procedimentos e avaliações relacionados;
  2. A idade deve ser >=18 e <=75 anos, sem restrição de género;
  3. Os participantes devem ter tumores malignos localmente avançados, recorrentes ou metastáticos que falharam ao tratamento padrão ou não o toleram, e para os quais não existe uma opção de tratamento padrão eficaz. É necessária confirmação histológica ou citológica;
  4. De acordo com o RECIST v1.1, o participante deve ter pelo menos 1 lesão alvo mensurável. Na linha de base, a lesão deve ser mensurável com precisão por tomografia computorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) - preferencialmente com agente de contraste intravenoso. O diâmetro maior das lesões não ganglionares deve ser ≥10 mm, e o eixo curto das lesões ganglionares deve ser >=15 mm. A lesão deve ser adequada para medições repetidas e precisas. Se uma lesão numa área previamente irradiada apresentar progressão clara, também pode ser considerada uma lesão alvo mensurável;
  5. O tempo de sobrevivência esperado deve ser >=12 semanas;
  6. O estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group deve ser 0 ou 1;
  7. Os participantes devem ter função adequada dos órgãos vitais no momento do rastreio. Isto requer que não tenham sido utilizadas transfusões de sangue, estimulantes hematopoiéticos ou preparações de albumina humana nos 14 dias anteriores ao rastreio. Os critérios específicos são os seguintes:
  1. Análises sanguíneas: Contagem absoluta de neutrófilos >=1,5 × 10^9/L; Contagem de plaquetas >=75 × 10^9/L; Hemoglobina >=90 g/L;
  2. Função hepática: TBIL sérico <=1,5 × ULN. Para doentes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert, TBIL <=3 × ULN. Para participantes sem metástases hepáticas, ALT e AST <=2,5 × ULN; para aqueles com metástases hepáticas, ALT e AST <=5 × ULN;
  3. Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial activada e rácio normalizado internacional <=1,5 × ULN (para participantes em terapia anticoagulante, estes valores devem estar dentro da faixa terapêutica).
  4. Função renal: Taxa de depuração da creatinina >=60 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault;
  5. Função cardíaca: A ecocardiografia mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo superior a 50%; 8. As participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo. Os participantes elegíveis do sexo masculino e feminino devem concordar em usar métodos contracetivos fiáveis (hormonais, de barreira ou abstinência) durante o estudo e durante pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento. Os participantes elegíveis são definidos como sexualmente maduros e biologicamente capazes de se reproduzir.

Critérios de Exclusão:

• Os participantes serão excluídos se cumprirem algum dos seguintes critérios:

  1. A SIG001 é administrada durante o período de washout após terapia antineoplásica anterior (4 semanas ou 5 meias-vidas após a última dose, o que for mais curto);
  2. Receberam radioterapia nos 28 dias anteriores à primeira dose de SIG001;
  3. A toxicidade aguda resultante de terapia antineoplásica anterior não tinha resolvido para o grau ≤1 da versão NCICTCAE 5.0 ou para o nível de linha de base especificado nos critérios de inclusão 4 semanas antes da primeira dose de SIG001 (excluindo perda de cabelo ou fadiga);
  4. Tinham histórico de outros tumores malignos nos 5 anos anteriores à primeira dose (exceto carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele não melanoma que tenha sido curado sem evidência de recorrência, carcinoma in situ da mama/colo do útero, carcinoma superficial da bexiga e outros cancros in situ);
  5. Participantes com qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares:
  1. Insuficiência cardíaca sintomática (classe funcional da New York Heart Association >=2, ver Apêndice 4);
  2. Hipertensão não controlada apesar do tratamento padrão (pressão arterial sistólica >=160 mmHg ou pressão arterial diastólica >=100 mmHg);
  3. Intervalo QT corrigido médio em repouso > 470 ms num eletrocardiograma de 12 derivações (QTc, usando a fórmula de correção de Fridericia) em três medições repetidas. Várias arritmias clinicamente significativas, anormalidades de condução e anormalidades no ECG em repouso, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio de terceiro grau, bloqueio de segundo grau e intervalo PR > 250 ms. Fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do QTc ou eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congénito, histórico familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita antes dos 40 anos, e uso de medicamentos conhecidos por prolongar o QTc;
  4. Síndrome coronária aguda/infarto agudo do miocárdio, angina de peito instável, intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores ao rastreio;
  5. Qualquer causa de cardiomiopatia;
  6. Doença valvular cardíaca clinicamente significativa;
  7. Histórico de arritmias auriculares ou ventriculares que requerem tratamento; participantes com fibrilação auricular e frequência ventricular bem controlada podem ser incluídos;
  8. Ataque isquémico transitório ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores ao rastreio; 6. Participantes com doenças infecciosas, incluindo;
  1. Hepatite B aguda ou crónica ativa, definida como positiva para antigénio de superfície da hepatite B (HbsAg) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HbcAb) com DNA do VHB >=100 UI/mL;
  2. Hepatite C aguda ou crónica ativa, ou seja, positiva para anticorpos do VHC com níveis de RNA do VHC acima do limite superior da faixa de referência central;
  3. Indivíduos infetados pelo VIH (positivos para anticorpos do VIH 1/2);
  4. Sífilis ativa ou tuberculose pulmonar ativa; 7. Participantes com tumores primários do sistema nervoso central, metástases meníngeas, compressão medular ou metástases do tronco cerebral; aqueles com metástases cerebrais não tratadas ou condições sintomáticas/estáveis podem ser incluídos após pelo menos 4 semanas de tratamento estável; 8. Comorbilidades não controladas, tais como:
  1. Infeções graves nas 4 semanas anteriores ao início do estudo, incluindo hospitalização devido a infeção, bacteriemia ou pneumonia grave; participantes com infeções ativas não controladas durante o rastreio podem ser incluídos se receberem antibióticos profiláticos (por exemplo, para infeções do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crónica);
  2. Histórico de doença pulmonar intersticial, pneumonite por radiação não resolvida, episódios agudos ou piora progressiva dos sintomas pulmonares na linha de base, ou fatores que aumentam o risco de doença pulmonar intersticial e representam um risco de segurança para o participante, conforme avaliado pelo investigador;
  3. Desnutrição grave que requer nutrição intravenosa; participantes cuja desnutrição foi corrigida e estabilizada por mais de 4 semanas antes da primeira dose podem ser incluídos;
  4. Tumores que invadem órgãos vitais ou vasos sanguíneos, o que pode aumentar significativamente o risco de tratamento ou afetar a avaliação da eficácia; participantes com risco de fístula esofagotraqueal ou fístula esofagotorácica, ou aqueles dentro de 4 semanas após colocação de stent esofágico ou traqueal (participantes com condições estáveis por mais de 4 semanas podem ser incluídos);
  5. Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores ao rastreio;
  6. Presença de efusões não controladas que requerem drenagem repetida, como derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, etc. (Participantes sem necessidade de drenagem ou sem aumento significativo no volume de efusão após 3 dias de cessação da drenagem podem ser incluídos).

  9. Participantes que se espera que recebam outros tratamentos antineoplásicos durante o período do estudo (é permitida radioterapia paliativa); 10. Participantes que participaram em estudos clínicos nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou planeiam participar noutros estudos clínicos durante o período do estudo; 11. Participantes que receberam vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à primeira dose; 12. Alergia à SIG001 ou aos seus componentes; 13. Mulheres grávidas, lactantes ou mulheres que planeiam engravidar durante o período do estudo; 14. Histórico de transplante de órgãos alogénico ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas; 15. Participantes que receberam terapia imunossupressora sistémica para doenças autoimunes nos 2 anos anteriores à administração são excluídos, exceto nos seguintes casos:

  1. Uso de esteroides inalados, tópicos ou intramusculares;
  2. Uso de corticosteroides sistémicos (dose não superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente);
  3. Esteroides usados como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para TC).

  16. Participantes com histórico de distúrbios mentais e aqueles que tomam medicação para tratamento; 17. Participantes com histórico de abuso de drogas ou uso de substâncias; 18. Participantes que, na opinião do investigador, têm outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou interferir com a sua participação em todo o estudo, incluindo condições de saúde passadas ou atuais, anormalidades de tratamento ou testes laboratoriais, e aqueles que não estão dispostos a cumprir os procedimentos e requisitos do estudo.