<Transoralní a cervikální ultrazvuk u pacientů s podezřením na orofaryngeální karcinom>

Úvod Výskyt orofaryngeálního karcinomu celosvětově roste. Diagnostický přístup u pacientů s podezřením na orofaryngeální karcinom zahrnuje klinické vyšetření a odběr tkáňových vzorků (biopsie) v ambulanci, následované relevantním zobrazováním (počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MRI) a někdy 18F-fluorodeoxyglukózová (FDG) pozitronová emisní tomografie/CT (PET/CT)).

Může být obtížné odlišit malé orofaryngeální karcinomy od benigní jednostranné hypertrofie tonzil pomocí klinického vyšetření a relevantního zobrazování. Malé nádory patrových nebo jazykových tonzil mohou v ambulanci a na CT a MRI skenech vypadat jako normální orofaryngeální lymfoidní tkáň a normální tonzilární asymetrie může připomínat orofaryngeální karcinom. Zvýšená metabolická aktivita lingválních a patrových tonzil na PET-CT může zastřít abnormální aktivitu malého nádoru a zvýšená jednostranná metabolická aktivita v důsledku zánětu vyvolává podezření na malignitu. To vede k nákladným a v některých případech bolestivým dodatečným intervencím, jako jsou biopsie, diagnostické operace a další zobrazovací vyšetření.

Nejčastějšími podlokalizacemi orofaryngeálních karcinomů jsou patrové a jazykové tonzily. Pokroky v ultrazvukové (US) technologii a menší vysokofrekvenční (>15 MHz) sondy zpřístupňují patrové a jazykové tonzily pro vyšetření. To se provádí transorálním přístupem, kdy sonda dosáhne přímo na patrové a jazykové tonzily přes dutinu ústní. Garset-Zamani et al. popisují, že transorální a krční US patrových a jazykových tonzil mají výrazně vyšší diagnostickou přesnost než klinické vyšetření a MRI u pacientů s podezřením na orofaryngeální karcinom.

Krční US pro diagnostiku orofaryngeálního karcinomu je demonstrována v několika studiích. Coquia et al. popisují, jak lze krční US použít k vizualizaci nádorů v lingválních a patrových tonzilách, a prosazují jeho možnost vyplnit mezeru v charakterizaci nádorů a doplnit informace získané pomocí MR a CT.

US je levná, snadno dostupná, bezradiační dynamická zobrazovací modalita. Dosud nebyly provedeny žádné randomizované studie, které by zkoumaly, zda přidání krčního a transorálního US zlepšuje diagnostickou přesnost a má klinický dopad. Možné klinické přínosy zahrnují přesnější počáteční diagnózy, lepší přesnost biopsie, méně zbytečných vyšetření, méně ambulantních návštěv a méně diagnostických operací. Stručně řečeno, dosažení přesnější diagnózy s menším počtem zákroků. Pokud bude tento výzkum úspěšný, mohl by vést k zavedení US patrových a jazykových tonzil do ambulantní onkologické praxe a k podstatnému pokroku v léčbě orofaryngeálního karcinomu.

U pacientů odeslaných do ambulantní onkologické poradny s podezřením na orofaryngeální karcinom, zlepšuje klinické vyšetření zahrnující transorální a krční ultrazvuk ve srovnání se standardním klinickým vyšetřením samotným diagnostickou přesnost a má klinický dopad?

Design studie Prospektivní multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie zkoumá transorální a krční US pro detekci primárních nádorů u pacientů odeslaných s podezřením na orofaryngeální karcinom.

Druhá studie „Surgeon-Performed Oropharyngeal Transoral UltraSonography (SPOT-US-2)“ je randomizovaná kontrolovaná studie pacientů vyšetřených v ambulantní onkologické poradně s podezřením na orofaryngeální karcinom. Tato studie porovnává standardní diagnostický postup s postupem doplněným o transorální a krční ultrazvuk lingválních a patrových tonzil.

Pacienti jsou zařazováni a vyšetřováni na ORL oddělení, oddělení hlavy a krku, Rigshospitalet, oddělení otorinolaryngologie a maxilofaciální chirurgie, Køge, oddělení otolaryngologie, nemocnice North Zealand, Hillerød, a na ORL oddělení, oddělení hlavy a krku, Aarhus University Hospital.

V Dánsku jsou pacienti odesíláni do ambulantní onkologické poradny pro hlavu a krk svým praktickým lékařem, soukromým praktikem pro hlavu a krk nebo lékařem z jiné specializace, pokud příznaky nebo objektivní nálezy naznačují malignitu. Všichni pacienti odeslaní s podezřením na malignitu v Dánsku mají nárok na bezplatné diagnostické vyšetření.

Do studie mohou být zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší odeslaní do ambulantní onkologické poradny s podezřením na orofaryngeální karcinom. Podezření na orofaryngeální karcinom zahrnuje relevantní příznaky, relevantní objektivní nálezy nebo náhodný nález možné orofaryngeální malignity na skenu. Pacienti jsou vyloučeni, pokud měli dříve orofaryngeální karcinom nebo ozařování hlavy a krku. Pacienti budou prověřováni z hlediska vhodnosti před prvním klinickým vyšetřením v ambulantní onkologické poradně.

Vybraná skupina ORL chirurgů bude provádět ultrazvuková vyšetření. Všichni chirurgové účastnící se US skenování obdrží slovní a praktické školení o US patrových a jazykových tonzil.

Aby se stanovila platná kritéria pro zařazení a minimalizovalo zkreslení, vyšetřovatelé plánují prověřit všechny vhodné pacienty před jejich zařazením. Při prověřování chtějí vyšetřovatelé získat informace ze zdravotnické dokumentace všech pacientů s podezřením na orofaryngeální karcinom.

Informace ze zdravotnické dokumentace zahrnují

• Centrální osobní registrační číslo
• Věk
• Pohlaví
• Klinická diagnóza: podezření na orofaryngeální karcinom. Na základě čeho z následujícího:
  • Asymetrie tonzil
  • Viditelná nádorová tkáň
  • Vřed, eroze, exsudativní léze
  • NBI tečky
  • Hmatně tuhá tonzila ve srovnání s kontralaterální stranou
  • Podezřelá patologická lymfatická uzlina na US krku
  • Scan (MR, CT, PET/CT) naznačující orofaryngeální malignitu
• Příznaky pacienta
  • Bolest v orofaryngu
  • Pocit zvýšeného množství tkáně v orofaryngu
• Přidělený mezinárodní kód klasifikace nemocí (ICD)
• Zařazen/vyřazen. Pokud nezařazen, důvody: (není nabídnuto zařazení, nechtěl se zúčastnit, splňuje kritéria pro zařazení)
• Konečná patologická diagnóza z vyšetření zmrazeného řezu, formalínu a cytologie: histopatologický typ nádoru (keratinizující/nekeratinizující spinocelulární karcinom, karcinom slinných žláz, lymfom, jiné typy), typ HPV a p16 status primárního nádoru
• Lokalizace nádoru: patrová tonzila vlevo/vpravo, lingvální tonzila vlevo/vpravo, čípek, ventrální měkké patro, zadní a boční stěny hltanu na orofaryngeální úrovni, epiglotická vallecula
• Čas od vyšetření pacienta v ambulanci do zahájení léčby
• Počet standardních obrazových modalit objednaných pro diagnostiku
• Symptomatologie a doba do přijetí
• Konzumace alkoholu a tabáku
• Výsledky zobrazení (MRI, CT, PET/CT)
• TNM klasifikace
• Plán léčby
• Předchozí diagnóza rakoviny

Typ nádoru bude specifikován jako benigní nebo maligní a subtypován podle histologického typu. Konečná diagnóza bude binární histopatologická diagnóza, tedy přítomnost nebo nepřítomnost orofaryngeálního karcinomu. Bude zaznamenána lokalizace rakoviny, HPV, P16 status a T-stadium. U všech pacientů diagnostikovaných s nepřítomností orofaryngeálního karcinomu budou lékařské záznamy přezkoumány šest měsíců po zařazení, aby se potvrdila původní benigní diagnóza. Klinické T-stadium v kontrolní a intervenční skupině bude porovnáno. Klinické T stadium bude porovnáno s MRI. Zlatým standardem v hodnocení T stadia je pooperační histopatologie nebo staging na MDT konferencích u neoperovaných pacientů.

Statistika Velikost vzorku: Nerandomizovaná studie Garset-Zamani et al. zjistila diagnostickou přesnost 86% pomocí transorálního US oproti 68% klinickým vyšetřením. Výpočet síly byl proveden v R. Síla je 80%, hladina významnosti 0,05.

Odhaduje se velikost vzorku 170 pacientů (85*2). Doba zařazení 170 pacientů je stanovena na tři roky, protože pacienti budou zařazováni pouze ORL chirurgy s relevantními zkušenostmi s transorálním US.

Závěrečná analýza dat bude provedena pomocí RStudio. Budou vytvořeny a porovnány popisné statistiky pro intervenční a kontrolní skupinu. Budou také porovnány popisné statistiky lékařských záznamů pacientů, kteří byli prověřeni, ale nebyli do studie zařazeni, s pacienty zařazenými do studie. To zahrnuje pohlaví, věk, kouření, počáteční příznaky, důvod doporučení, konečnou diagnózu a lokalizaci rakoviny. Měření diagnostické přesnosti zahrnují senzitivitu, specificitu, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty a celkovou přesnost. Senzitivita je definována jako skutečně pozitivní děleno počtem pacientů s ověřenou histopatologickou diagnózou nádoru. Skutečně pozitivní jsou definováni jako pacienti s ověřenou histopatologickou diagnózou nádoru a US s podezřením na nádor. Specificita je počet skutečně negativních děleno počtem pacientů hodnocených jako bez rakoviny. Skutečně negativní jsou definovány jako US výsledky u pacientů hodnocených jako bez rakoviny bez podezření na nádor při šestiměsíčním sledování. Fisherův exaktní test bude použit pro kategorické proměnné, včetně diagnostické přesnosti, senzitivity, specificity, počtu správných diagnóz v ambulanci, počtu pacientů s první pozitivní biopsií, počtu pacientů s provedeným standardním zobrazením a počtu pacientů s provedenou diagnostickou operací. Dvouvýběrový t-test bude použit k porovnání celkového počtu provedených biopsií, velikosti nádoru a doby od prvního vyšetření k potvrzené diagnóze.

Vyšetřovatelé provedou podskupinovou analýzu pacientů vyšetřovaných pro podezření na rakovinu patrových tonzil, lingválních tonzil, doporučení kvůli náhodnému nálezu na skenu a asymetrii tonzil bez dalších podezřelých nálezů.

Etika US je neinvazivní diagnostická zobrazovací modalita a je považována za bezpečnou. Transorální US může způsobit momentální nepohodlí, které je sníženo lokálním anestetikem ve spreji. Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Protokol byl schválen Etickou komisí (MREC), číslo pokusu 2501276.

Tato studie zkoumá, zda zavedení transorálního a krčního US patrových a jazykových tonzil u pacientů s podezřením na orofaryngeální karcinom bude mít klinický dopad. Týká se to přesnějších počátečních diagnóz, správnějších biopsií, méně zbytečných vyšetření, méně diagnostických operací a méně návštěv v ambulanci. Klíčovou silnou stránkou je randomizovaný kontrolovaný design, který nám umožňuje posoudit účinky přidání US k diagnostickému vyšetření pacientů s podezřením na orofaryngeální karcinom.

Pokud bude naše hypotéza potvrzena, tato zjištění by mohla vést k významnému zlepšení diagnostického vyšetření pacientů s podezřením na orofaryngeální karcinom. Tato studie může rozhodnout, zda by měl být transorální US zaveden jako rutinní vyšetření u těchto pacientů.