Neoadjuvantní léčba lokálně pokročilého HNSCC kombinací pertuzumabu s lenvatinibem.

Kritéria pro zařazení:<\/p>

1) Porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas a souhlasit s dodržováním požadavků uvedených v protokolu.<\/p>

2) Pacient je pacientem první linie, který neprodělal systémovou léčbu ani radioterapii pro spinocelulární karcinom hlavy a krku.<\/p>

3) Věk ≥18 let a ≤75 let 4) První diagnóza potvrzená cytologií nebo histologií spinocelulárního karcinomu hlavy a krku pocházejícího z dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu 5) Klinické stadium III–IVA dle 8. vydání AJCC 6) Dle RECIST v1.1 je vyžadována alespoň jedna měřitelná léze.<br \/>7) Stav výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1, bez zhoršení během 2 týdnů před zařazením do studijní léčby.<\/p>

8) Dobrá funkce kostní dřeně, definovaná jako splnění všech následujících kritérií a bez nutnosti podpůrné transfuze nebo léčby růstovými faktory (CSF, EPO atd.) během 3 týdnů (21 dní) před podáním nebo během 2 týdnů (14 dní) před podáním:<\/p>

• Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g\/dL (90 g\/L)<\/li>
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹\/L<\/li>
• Celkový počet trombocytů (PLT) ≥100×10⁹\/L 9) Dobrá funkce jater, definovaná jako všechny následující stavy:<\/li>
• Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (horní hranice normy); u subjektů se zvýšeným sérovým bilirubinem v důsledku Gilbertova syndromu, familiární benigní nekonjugované hyperbilirubinémie nebo zdokumentovaných jaterních metastáz je TBIL ≤2,5×ULN<\/li>

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová aspartátaminotransferáza, SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová alaninaminotransferáza, SGPT) ≤ 2,5×ULN; v případě jaterních metastáz ALT nebo AST ≤ 3,0×ULN 10) Funkce srážení krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN (s výjimkou subjektů užívajících antikoagulační léčbu, jejichž antikoagulační hladiny by měly být v terapeutickém rozmezí).<br \/>Pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, měl by zkoušející tyto laboratorní parametry pečlivě monitorovat.<\/p>

  11) Dobrá funkce ledvin, definovaná jako kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance sérového kreatininu (Ccr) ≥50 mL\/min (clearance kreatininu by měla být vypočtena pomocí upraveného Cockcroftova-Gaultova vzorce.<br \/>Pokud nejsou k dispozici lokální směrnice, clearance kreatininu lze vypočítat jako: Ccr = [(140 - věk) × tělesná hmotnost (kg) × (0,85 pouze pro ženy)] \/ (72 × sérový kreatinin) (při absenci významných a nekorigovatelných elektrolytových abnormalit).<\/p>

  12) Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % měřená multi-gate akviziční scintigrafií (MUGA) nebo echocardiografií (ECHO).<\/p>

  13) Fertilní účastnice a účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během období studijní medikace a po dobu 180 dnů po poslední léčbě.<\/p><\/li>

• Fertilní ženy (ty, které neprodělaly chirurgickou sterilizaci nebo nejsou postmenopauzální po dobu kratší než 1 rok) jsou ochotny přijmout adekvátní a spolehlivá antikoncepční opatření během studijního období až do 180 dnů po poslední dávce studijního léčiva, jako je vyhýbání se heterosexuálnímu styku, podstoupení sterilizačních postupů, užívání perorálních antikoncepčních přípravků, injekčních antikoncepčních přípravků, nitroděložních tělísek (IUD) nebo kondomů.<\/li>
• Muži musí být ochotni používat latexové kondomy během jakéhokoli sexuálního kontaktu s fertilní ženou, i po úspěšné vazektomii, během léčebného období s hodnoceným léčivem a po dobu 180 dnů po poslední léčbě.<br \/>Fertilním mužům se doporučuje zvážit získání vzorku spermatu před první dávkou léčiva a jeho uložení pro případné budoucí početí.<\/li><\/ul>

  Kritéria pro vyloučení:<\/p>

  1. Těhotné nebo kojící ženy<\/li>
  2. Předchozí anamnéza jiných zhoubných nádorů během posledních 5 let, s výjimkou dříve vyléčeného bazaliomu kůže a diferencovaného karcinomu štítné žlázy.<\/li>
  3. Karcinom dutiny ústní a hltanu s pozitivními výsledky HPV testu<\/li>
  4. Známá přecitlivělost na hodnocená léčiva pertuzumab nebo lenvatinib<\/li>
  5. Aktuální užívání a nemožnost přerušení silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4<\/li>
  6. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění<\/li>
  7. Anamnéza imunodeficience, včetně HIV pozitivity, jiných získaných nebo vrozených poruch imunity, nebo anamnéza transplantace orgánů a transplantace kostní dřeně<\/li>
  8. Anamnéza duševního onemocnění nebo zneužívání návykových látek<\/li>
  9. Periferní neuropatie stupně ≥2 (dle CTCAE 5.0)<\/li>
  10. Anamnéza závažné srdeční nedostatečnosti, cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) během 6 měsíců před zařazením.<br \/>Anamnéza komorové tachykardie nebo torsades de pointes.<br \/>Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, jako je QTcF > 450 ms u mužů, QTcF > 470 ms u žen, kompletní blokáda levého raménka nebo atrioventrikulární blokáda třetího stupně.<br \/>Přítomnost klinicky významného srdečního onemocnění, včetně akutního infarktu myokardu (MI) do 6 měsíců před první studijní léčbou, městnavého srdečního selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní anginy pectoris nebo arytmií vyžadujících léčbu.<br \/>Poznámka: Subjekty s arytmií mohou být zařazeny, pokud užívají antiarytmickou léčbu a screeningové EKG vykazuje kontrolovaný rytmus.<\/li>
  11. Studie plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy vyskytující se během 3 měsíců před prvním podáním léčiva.<\/li>
  12. Známá anamnéza maligního onemocnění (s výjimkou pacientů, kteří úspěšně podstoupili kurativní léčbu bazaliomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ nebo papilárního karcinomu štítné žlázy), pokud subjekt nepodstoupil potenciálně kurativní léčbu a neměl recidivu onemocnění během 5 let od zahájení léčby.<\/li>
  13. Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze (např. systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) nebo hyperglykémie (glykémie nalačno > 8,9<br \/>mmol\/L, nebo glykovaný hemoglobin (HbA1c) > 8 % u subjektů s diabetem 1. typu).<\/li><\/ol>

      14) Známá aktivní hepatitida B nebo hepatitida C. Aktivní hepatitida B je definována jako známá HBsAg pozitivita s HBV DNA ≥500 IU\/mL.<br \/>Aktivní hepatitida C je definována jako známá pozitivita protilátek proti hepatitidě C a známé kvantitativní výsledky HCV RNA vyšší než detekční limit.<br \/>Přítomna jiná závažná jaterní onemocnění, včetně chronického autoimunitního jaterního onemocnění, primární biliární cholangitidy nebo cirhózy, alkoholického onemocnění jater nebo nealkoholické steatohepatitidy (NASH).<\/p>

      15) Subjekty s pozitivním těhotenským testem nebo ty, které kojí.<br \/>Subjektky a subjekty, u kterých se neočekává, že budou během léčebného období a do 180 dnů po posledním podání léčiva používat adekvátní antikoncepci.<\/p>

      Okolnosti, které zkoušející posoudil jako nevhodné pro zařazení do této studie.<\/p>