Неоадъювантное лечение местно-распространенного ПКРГШ с помощью пертузумаба в комбинации с ленватинибом.

Критерии включения:

1) Понимать и добровольно подписать письменную форму информированного согласия, а также согласиться соблюдать требования, указанные в протоколе.

2) Пациент является пациентом первой линии, не получавшим системного лечения или лучевой терапии по поводу плоскоклеточного рака головы и шеи.

3) Возраст ≥18 лет и ≤75 лет 4) Первичный диагноз, подтвержденный цитологически или гистологически, плоскоклеточного рака головы и шеи, originating from полости рта, ротоглотки, гипофаринкса или гортани 5) Клиническая стадия III-IVA по 8-му изданию AJCC 6) Согласно RECIST v1.1, требуется по крайней мере одно измеримое поражение.

7) Показатель статуса работоспособности Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0 или 1, без ухудшения в течение 2 недель до включения в исследование для лечения.

8) Хорошая функция костного мозга, определяемая как соответствие всем следующим критериям без необходимости поддерживающей гемотрансфузии или терапии факторами роста (CSF, EPO и т.д.) в течение 3 недель (21 дня) до введения препарата или в течение 2 недель (14 дней) до введения препарата:

• Гемоглобин (Hb) ≥9,0 г/дл (90 г/л)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л
• Общее количество тромбоцитов (PLT) ≥100×10⁹/л

9) Хорошая функция печени, определяемая как все следующие состояния:

• Общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ВГН (верхняя граница нормы); для субъектов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке вследствие основного синдрома Жильбера, семейной доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии или документально подтвержденных метастазов в печень, TBIL ≤2,5×ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная аспартатаминотрансфераза, SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная аланинаминотрансфераза, SGPT) ≤2,5×ВГН; в случае метастазов в печень, ALT или AST ≤3,0×ВГН

10) Функция свертывания: Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН (за исключением субъектов, получающих антикоагулянтную терапию, уровни антикоагулянтов должны находиться в пределах терапевтического диапазона). Если субъект получает антикоагулянтную терапию, исследователь должен тщательно контролировать эти лабораторные показатели.

11) Хорошая функция почек, определяемая как креатинин ≤1,5×ВГН или клиренс сывороточного креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (клиренс креатинина следует рассчитывать по скорректированной формуле Коккрофта-Голта). Если местных рекомендаций нет, клиренс креатинина можно рассчитать как: Ccr = [(140-возраст) × масса тела (кг) × (0,85 только для женщин)] / (72 × сывороточный креатинин) (при отсутствии выраженных и некорректируемых электролитных нарушений).

12) Базальная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным мультигатной сцинтиграфии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ).

13) Фертильные участницы женского пола и участники мужского пола должны согласиться использовать адекватную контрацепцию в период приема исследуемого препарата и в течение 180 дней после последнего лечения.

• Женщины с сохраненной фертильностью (те, кто не подвергался хирургической стерилизации или не находятся в постменопаузе менее 1 года) должны быть готовы использовать адекватные и надежные меры контрацепции в период исследования до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата, такие как воздержание от гетеросексуальных контактов, стерилизация, использование оральных контрацептивов, инъекционных контрацептивов, внутриматочных спиралей (ВМС) или презервативов;
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать латексные презервативы при любом половом контакте с женщиной, способной к деторождению, даже после успешной вазэктомии, в период лечения исследуемым препаратом и в течение 180 дней после последнего лечения. Фертильным мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность получения образца спермы до приема первой дозы препарата и его хранения для возможного будущего зачатия.

Критерии исключения:

1. Беременные или кормящие женщины
2. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, за исключением ранее излеченного базальноклеточного рака кожи и дифференцированного рака щитовидной железы
3. Рак полости рта и ротоглотки с положительным результатом теста на ВПЧ
4. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам пертузумабу или ленватинибу
5. Текущее использование и невозможность отмены сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4
6. Активные аутоиммунные заболевания или аутоиммунные заболевания в анамнезе
7. Иммунодефицит в анамнезе, включая ВИЧ-позитивный статус, другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные нарушения, или история трансплантации органов и трансплантация костного мозга
8. Психические расстройства или злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе
9. Периферическая нейропатия ≥2 степени (на основе CTCAE 5.0)
10. В анамнезе тяжелая сердечная недостаточность, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до включения в исследование. Желудочковая тахикардия или пируетовая тахикардия в анамнезе. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии на ЭКГ покоя, такие как QTcF> 450 мс у мужчин, QTcF> 470 мс у женщин, полная блокада левой ножки пучка Гиса или атриовентрикулярная блокада третьей степени. Наличие клинически значимой болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, произошедший в течение 6 месяцев до первого лечения; застойную сердечную недостаточность (III или IV класс по NYHA); нестабильную стенокардию; аритмию, требующую лечения. Примечание: лица, получающие антиаритмическую терапию, могут быть включены в исследование, если на скрининговой ЭКГ демонстрируется контролируемый ритм.
11. Тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен, произошедшие в течение 3 месяцев до первого введения препарата.
12. Известный анамнез злокачественных новообразований (за исключением лиц, успешно прошедших радикальное лечение: базальноклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ или папиллярный рак щитовидной железы), если не было рецидива заболевания в течение 5 лет с момента начала лечения.
13. Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (например, систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.) или гипергликемия (уровень глюкозы натощак >8,9 ммоль/л) или гликированный гемоглобин (HbA1c> 8%, для субъектов с сахарным диабетом 1 типа).
14. Известный активный гепатит B или C. Активный гепатит B определяется как известная HBsAg-позитивность и ДНК HBV ≥500 МЕ/мл. Активный гепатит C определяется как положительные антитела к гепатиту C и известное количественное определение РНК HCV, превышающее предел обнаружения. Имеются другие тяжелые заболевания печени, включая хроническое аутоиммунное заболевание печени, первичный билиарный холангит или цирроз печени, алкогольную болезнь печени или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
15. Субъект с положительным тестом на беременность или кормящие грудью. Субъекты женского и мужского пола, от которых не ожидается использование адекватной контрацепции в период лечения и в течение 180 дней после последнего введения препарата.
16. Обстоятельства, которые исследователи оценили как непригодные для включения в данное исследование.