Leczenie neoadjuwantowe zaawansowanego miejscowo HNSCC z pertuzumabem w skojarzeniu z lenwatynibem.

Kryteria włączenia:

1) Zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę oraz zgodzić się na przestrzeganie wymogów określonych w protokole.

2) Pacjent jest pacjentem pierwszego rzutu, który nie był poddany leczeniu systemowemu ani radioterapii z powodu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.

3) Wiek ≥18 lat i ≤75 lat 4) Wstępne rozpoznanie potwierdzone cytologicznie lub histologicznie jako rak płaskonabłonkowy głowy i szyi pochodzący z jamy ustnej, części ustnej gardła, części krtaniowej gardła lub krtani 5) Stadium kliniczne III-IVA według 8. edycji AJCC 6) Zgodnie z RECIST v1.1 konieczna jest obecność co najmniej jednej zmiany mierzalnej.

7) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1, bez pogorszenia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do leczenia w badaniu.

8) Prawidłowa funkcja szpiku kostnego, zdefiniowana jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów bez konieczności wspomagającej transfuzji lub leczenia czynnikami wzrostu (CSF, EPO itp.) w ciągu 3 tygodni (21 dni) przed podaniem lub w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed podaniem:

• Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL (90 g/L)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L
• Całkowita liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10⁹/L 9) Prawidłowa funkcja wątroby, zdefiniowana jako wszystkie poniższe warunki:
• Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5×GGN (górna granica normy); dla osób z podwyższoną bilirubiną z powodu zespołu Gilberta, rodzinnej łagodnej niekoniugowanej hiperbilirubinemii lub udokumentowanych przerzutów do wątroby, TBIL ≤2,5×GGN

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (aminotransferaza asparaginianowa w surowicy, SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (aminotransferaza alaninowa w surowicy, SGPT) ≤2,5×GGN; w przypadku przerzutów do wątroby ALT lub AST ≤3,0×GGN 10) Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×GGN (z wyjątkiem osób otrzymujących leczenie przeciwkrzepliwe, u których poziom przeciwkrzepliwy powinien mieścić się w zakresie terapeutycznym).

  Jeżeli pacjent otrzymuje leczenie przeciwkrzepliwe, badacz powinien ściśle monitorować te parametry laboratoryjne.

  11) Dobra funkcja nerek, zdefiniowana jako kreatynina ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny w surowicy (Ccr) ≥50 mL/min (klirens kreatyniny należy obliczyć za pomocą skorygowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta.

  Jeśli lokalne wytyczne są niedostępne, klirens kreatyniny można obliczyć jako: Ccr = [(140-wiek) × masa ciała (kg) × (0,85 tylko dla kobiet)] / (72 × kreatynina w surowicy) (przy braku znaczących i nieodwracalnych zaburzeń elektrolitowych).

  12) Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% mierzona metodą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiografii (ECHO).

  13) Płodne kobiety i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w trakcie przyjmowania leku badawczego i przez 180 dni po ostatniej dawce.

• Płodne kobiety (które nie przeszły sterylizacji chirurgicznej lub nie są w okresie pomenopauzalnym krócej niż 1 rok) są gotowe do stosowania odpowiednich i niezawodnych środków antykoncepcyjnych przez okres badania do 180 dni po ostatniej dawce leku badawczego, takich jak unikanie stosunków heteroseksualnych, zabiegi sterylizacyjne, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, środków antykoncepcyjnych w iniekcjach, wewnątrzmacicznych urządzeń (IUD) lub prezerwatyw.
• Mężczyźni muszą być gotowi do używania lateksowych prezerwatyw podczas jakiegokolwiek kontaktu seksualnego z płodną kobietą, nawet po udanej wazektomii, podczas leczenia lekiem badawczym i przez 180 dni po ostatnim leczeniu.

  Mężczyznom, którzy mogą spłodzić dziecko, zaleca się rozważenie pobrania próbki nasienia przed pierwszą dawką leku i przechowywanie jej w celu potencjalnego przyszłego poczęcia.

Kryteria wykluczenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. Wcześniejsza historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wcześniej wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i zróżnicowanego raka tarczycy.
3. Rak jamy ustnej i gardła z dodatnim wynikiem testu HPV
4. Znana nadwrażliwość na leki badawcze pertuzumab lub lenwatynib
5. Obecnie stosuje i nie może odstawić silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4
6. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych
7. Historia niedoboru odporności, w tym stan seropozytywny HIV, inne nabyte lub wrodzone zaburzenia odporności lub historia przeszczepu narządów i przeszczepu szpiku kostnego
8. Historia choroby psychicznej lub nadużywania substancji
9. Neuropatia obwodowa stopnia ≥2 (wg CTCAE 5.0)
10. Historia ciężkiej niewydolności serca, udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

Historia częstoskurczu komorowego lub torsades de pointes.

Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w rytmie, przewodnictwie lub morfologii EKG spoczynkowego, takie jak QTcF > 450 ms u mężczyzn, QTcF > 470 ms u kobiet, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia.

Obecność istotnej klinicznie choroby serca, w tym ostrego zawału mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w badaniu, zastoinowej niewydolności serca (NYHA klasa III lub IV), niestabilnej dławicy piersiowej lub arytmii wymagających leczenia.

Uwaga: Pacjenci z arytmią mogą zostać włączeni, jeśli otrzymują leczenie przeciwarytmiczne, a EKG na przesiewowym wykazało kontrolowany rytm.

11. Zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem leku.
12. Znana historia nowotworu złośliwego (z wyjątkiem pacjentów, którzy pomyślnie przeszli leczenie radykalne z powodu raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, płaskonabłonkowego raka skóry, raka in situ lub brodawkowatego raka tarczycy), chyba że pacjent przeszedł leczenie potencjalnie radykalne i nie wystąpił nawrót choroby w ciągu 5 lat od rozpoczęcia leczenia.
13. Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (np. skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg) lub hiperglikemia (stężenie glukozy na czczo >8,9 mmol/L lub hemoglobina glikowana (HbA1c) >8% u pacjentów z cukrzycą typu 1).

14) Znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C. Aktywne zapalenie wątroby typu B definiuje się jako znane HBsAg-dodatnie z HBV DNA ≥500 IU/mL.

Aktywne zapalenie wątroby typu C definiuje się jako znane obecność przeciwciał anty-HCV oraz stężenia RNA HCV powyżej granicy wykrywalności.

Występują inne ciężkie choroby wątroby, w tym przewlekła autoimmunologiczna choroba wątroby, pierwotne zapalenie dróg żółciowych lub marskość wątroby, choroba alkoholowa wątroby lub niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH).

15) Pacjenci z dodatnim wynikiem testu ciążowego lub karmiący piersią.

Pacjentki płci żeńskiej i męskiej, które nie wyrażają zgody na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 180 dni po ostatniej dawce badawczej.

Okoliczności, które badacz oceni jako nieodpowiednie do włączenia do tego badania.