Tratamento neoadjuvante de HNSCC localmente avançado com Pertuzumab combinado com Lenvatinib.

Critérios de Inclusão:

1） Compreender e assinar voluntariamente o consentimento informado por escrito, e concordar em cumprir os requisitos especificados no protocolo.

2) O doente é um doente de primeira linha que não foi submetido a tratamento sistémico ou radioterapia para carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço.

3) Idade ≥18 anos e ≤75 anos

4) Diagnóstico inicial confirmado por citologia ou histologia de carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço originário da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe

5) Estádio clínico III-IVA de acordo com a 8ª edição do AJCC

6) De acordo com RECIST v1.1, é necessária pelo menos uma lesão mensurável.

7) O performance status da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é 0 ou 1, sem deterioração nas 2 semanas anteriores à inscrição para o tratamento do estudo.

8) Boa função medular, definida como cumprindo todos os seguintes critérios e sem necessitar de transfusão de suporte ou terapia com fator de crescimento (CSF, EPO, etc.) nas 3 semanas (21 dias) anteriores à administração ou nas 2 semanas (14 dias) anteriores à administração:

• Hemoglobina (Hb) ≥9.0 g/dL (90 g/L)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.5×10⁹/L
• Contagem total de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L

9) Boa função hepática, definida como todas as seguintes condições:

• Bilirrubina total (BT) ≤1.5×ULN (limite superior do normal); para indivíduos com bilirrubina sérica elevada devido a síndrome de Gilbert subjacente, hiperbilirrubinemia benigna familiar não conjugada, ou metástases hepáticas documentadas, BT ≤2.5×ULN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxalacética sérica, SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica, SGPT) ≤2.5×ULN; em caso de metástases hepáticas, ALT ou AST ≤3.0×ULN

10) Função de coagulação: Rácio Normalizado Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (TP), Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) ≤1.5×ULN (exceto para indivíduos a receber terapêutica anticoagulante, cujos níveis de anticoagulante devem estar dentro do intervalo terapêutico). Se o indivíduo estiver a receber terapêutica anticoagulante, o investigador deve monitorizar de perto estes parâmetros laboratoriais.

11) Boa função renal, definida como creatinina ≤1.5×ULN ou clearance de creatinina sérica (Ccr) ≥50 mL/min (o clearance de creatinina deve ser calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault corrigida. Se as diretrizes locais não estiverem disponíveis, o clearance de creatinina pode ser calculado como: Ccr = [(140-idade) × peso corporal (kg) × (0.85 apenas para mulheres)] / (72 × creatinina sérica) (na ausência de anomalias eletrolíticas significativas e não corrigíveis).

12) Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) basal ≥50% medida por angiografia multi-gated (MUGA) ou ecocardiografia (ECHO).

13) Participantes férteis do sexo feminino e masculino devem concordar em usar contraceção adequada durante o período de medicação do estudo e durante 180 dias após o último tratamento.

• Mulheres férteis (aquelas que não foram submetidas a esterilização cirúrgica ou estão na pós-menopausa há menos de 1 ano) estão dispostas a adotar medidas contracetivas adequadas e fiáveis durante o período do estudo até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, como evitar relações heterossexuais, submeter-se a procedimentos de esterilização, usar contracetivos orais, contracetivos injetáveis, dispositivos intrauterinos (DIU) ou preservativos.
• Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a usar preservativos de látex durante qualquer contacto sexual com uma mulher fértil, mesmo após vasectomia bem-sucedida, durante o período de tratamento com o medicamento experimental e durante 180 dias após o último tratamento. Aconselha-se os homens férteis a considerar a obtenção de uma amostra de sémen antes da primeira dose do medicamento e armazená-la para uma possível conceção futura.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas ou a amamentar
2. História prévia de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, excluindo carcinoma basocelular da pele previamente curado e carcinoma diferenciado da tiroide.
3. Carcinoma oral e faríngeo com resultados positivos para HPV
4. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos experimentais pertuzumab ou lenvatinib
5. A usar atualmente e incapaz de descontinuar inibidores ou indutores potentes do CYP3A4
6. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes
7. História de imunodeficiência, incluindo estado serológico positivo para VIH, outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congénita, ou história de transplante de órgãos e transplante de medula óssea
8. História de doença mental ou abuso de substâncias
9. Neuropatia periférica de grau ≥2 (baseado no CTCAE 5.0)
10. História de insuficiência cardíaca grave, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores à inscrição. História de taquicardia ventricular ou torsades de pointes. Quaisquer anomalias clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG de repouso, como QTcF >450 ms em homens, QTcF >470 ms em mulheres, bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio auriculoventricular de terceiro grau. Presença de doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo enfarte agudo do miocárdio (EAM) ocorrido nos 6 meses anteriores ao primeiro tratamento do estudo, insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da NYHA), angina instável ou arritmias que requerem tratamento. Nota: Indivíduos com arritmias podem ser inscritos se estiverem a receber terapêutica antiarrítmica e o ECG de rastreio mostrar um ritmo controlado.
11. Estudo de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda ocorrida nos 3 meses anteriores à primeira administração do medicamento.
12. História conhecida de neoplasia maligna (exceto doentes que foram submetidos com sucesso a tratamento curativo para carcinoma basocelular da pele, cancro superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ, ou carcinoma papilar da tiroide), a menos que o indivíduo tenha recebido tratamento potencialmente curativo e não tenha tido recorrência da doença dentro de 5 anos from o início do tratamento.
13. Hipertensão não controlada ou mal controlada (por exemplo, pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg) ou hiperglicemia (glicemia em jejum >8.9 mmol/L, ou hemoglobina glicada (HbA1c) >8% em indivíduos com DM tipo 1).

14) Hepatite B ou hepatite C ativa conhecida. Hepatite B ativa é definida como HBsAg positivo conhecido com ADN VHB ≥500 UI/mL. Hepatite C ativa é definida como anticorpo da hepatite C positivo conhecido e resultados quantitativos de ARN VHC conhecidos acima do limite de deteção. Estão presentes outras doenças hepáticas graves, incluindo doença hepática autoimune crónica, colangite biliar primária ou cirrose, doença hepática alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

15) Indivíduos com teste de gravidez positivo ou que estão a amamentar. Indivíduos do sexo feminino e masculino que não se espera que usem contraceção adequada durante o período de tratamento e nos 180 dias após a última administração do tratamento.

As circunstâncias que os investigadores avaliaram como inadequadas para inclusão neste estudo.