Temozolomide Plus Bevacizumab hos patienter med metastatisk melanom, der involverer centralnervesystemet (MEL0107)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignt melanom og kliniske tegn på metastatisk sygdom i hjernen. Slimhinde- og okulære melanomer er inkluderet.
2. Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser ≤ 2 cm i maksimal diameter, med mildt eller minimalt ødem, uden tilhørende blødning eller midtlinjeforskydning.
3. Fremskridende hjernemetastaser af enhver størrelse, der ikke er modtagelige for kirurgisk resektion og/eller fremskridt gennem strålebehandling, men uden tegn på aktiv associeret blødning. Behandling med bevacizumab må ikke påbegyndes før 4 uger efter kirurgisk resektion eller afslutning af strålebehandling.
4. Hæmoragiske metastaser, der er forsvundet efter tidligere resektion eller strålebehandling, udelukker ikke patienter med nye ikke-hæmoragiske metastaser, der opfylder kriterierne beskrevet ovenfor, fra at deltage.
5. Patienter skal have målbare metastaser til hjernen, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >10 mm i hjerne-MR med gadolinium. Ved sygdom uden for hjernen skal tumorer være > 20 mm med konventionelle teknikker eller > 10 mm med spiral CT-skanning. Målbar sygdom uden for hjernen er IKKE påkrævet.
6. Patienter med et hvilket som helst antal tidligere systemiske terapier er kvalificerede. Tidligere temozolomidbehandling givet efter et andet skema er tilladt, så længe det ikke var blevet givet i kombination med VEGF-målrettede lægemidler.
7. Alder > 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​bevacizumab til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
8. Forventet levetid på 8 uger eller mere.
9. ECOG ydeevnestatus < 2 (Karnofsky > 60%).

10. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Leukocytter > 3.000/µl
    • Absolut neutrofiltal > 1.500/µl
    • Blodplader > 100.000/µl
    • Total bilirubin ** Inden for institutionel øvre grænse for normal
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse

    • Kreatinin* Inden for institutionel øvre grænse for normal*

      • Hvis kreatinin > øvre normalgrænse, kræves en kreatininclearance >/= 60 ml/m2
      • Bortset fra patienter med kendt Gilberts syndrom
11. Effekten af ​​bevacizumab på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Af denne grund, og fordi det anti-angiogene middel, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention) før studiestart og i varigheden af studiedeltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
12. Samtidig brug af steroider til behandling af cerebralt ødem er tilladt.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Sygdomsspecifikke udelukkelser Patienter med metastatisk sygdom til hjernen, der ikke passer til inklusionskriterierne. Patienter med leptomeningeal sygdom er ikke udelukket.
• Generelle medicinske undtagelser

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettigede til studieoptagelse:

1. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer.
2. Forventet levetid på mindre end 8 uger
3. Aktuel, nylig (inden for 4 uger efter den første infusion af denne undersøgelse), eller planlagt deltagelse i en anden eksperimentel lægemiddelundersøgelse end denne undersøgelse.
4. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som bevacizumab eller temozolomid.
5. Patienter må ikke udvise nogen klinisk tegn på koagulopati. INR skal være < 1,5, og værdierne for PTT skal være inden for normale grænser. Antikoagulation er ikke tilladt.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ubehandlet hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
7. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi bevacizumab er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med bevacizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med bevacizumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
8. Ellers vil vel hiv-positive patienter få lov til at melde sig til dette forsøg.

Bevacizumab-specifikke undtagelser

1. Tidligere behandling med bevacizumab.
2. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk 150 og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg på antihypertensiv medicin)
3. Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
4. New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens (se appendiks E)
5. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før studieoptagelse
6. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før studieindskrivning
7. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion)
8. Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
9. Tegn på blødende diatese eller koagulopati
10. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før studietilmelding eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
11. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før studietilmelding
12. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal absces inden for 6 måneder før studieindskrivning
13. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud

14. Proteinuri ved screening som vist ved enten

    • Urinprotein:kreatinin (UPC) forhold 1,0 ved screening ELLER
    • Urinpinde til proteinuri ≥ 2+ (patienter, der opdages at have ≥2+ proteinuri ved målepindsurinanalyse ved baseline, skal gennemgå en 24 timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer for at være berettiget).