Temozolomide Plus Bevacizumab hos pasienter med metastatisk melanom som involverer sentralnervesystemet (MEL0107)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignt melanom og klinisk bevis på metastatisk sykdom i hjernen. Slimhinne- og okulære melanomer er inkludert.
2. Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser ≤ 2 cm i maksimal diameter, med mildt eller minimalt ødem, uten tilhørende blødning eller midtlinjeforskyvning.
3. Progredierende hjernemetastaser av hvilken som helst størrelse, ikke mottagelig for kirurgisk reseksjon og/eller progresjon gjennom strålebehandling, men uten tegn på aktiv assosiert blødning. Behandling med bevacizumab kan ikke startes før 4 uker etter kirurgisk reseksjon eller fullført strålebehandling.
4. Hemoragiske metastaser som har gått over etter tidligere reseksjon eller strålebehandling, utelukker ikke pasienter med nye ikke-hemoragiske metastaser som oppfyller kriteriene beskrevet ovenfor fra å delta.
5. Pasienter må ha målbare metastaser til hjernen, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >10 mm i hjerne-MR med gadolinium. For sykdom utenfor hjernen må svulster være > 20 mm med konvensjonelle teknikker eller > 10 mm med spiral CT-skanning. Målbar sykdom utenfor hjernen er IKKE nødvendig.
6. Pasienter med et hvilket som helst antall tidligere systemiske terapier er kvalifisert. Tidligere temozolomidbehandling gitt etter et annet skjema er tillatt, så lenge det ikke er gitt i kombinasjon med VEGF-målrettede legemidler.
7. Alder > 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av bevacizumab hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
8. Forventet levealder på 8 uker eller mer.
9. ECOG-ytelsesstatus < 2 (Karnofsky > 60 %).

10. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • Leukocytter > 3000/µl
    • Absolutt nøytrofiltall > 1500/µl
    • Blodplater > 100 000/µl
    • Totalt bilirubin ** Innenfor institusjonell øvre normalgrense
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X institusjonell øvre normalgrense

    • Kreatinin* Innenfor institusjonell øvre normalgrense*

      • Hvis kreatinin > øvre normalgrense, kreves en kreatininclearance >/= 60 ml/m2
      • Bortsett fra pasienter med kjent Gilberts syndrom
11. Effekten av bevacizumab på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Av denne grunn og fordi det anti-angiogene midlet som brukes i denne studien kan være teratogent, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon) før studiestart og i løpet av varigheten av studiedeltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
12. Samtidig bruk av steroider for å behandle cerebralt ødem er tillatt.
13. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Sykdomsspesifikke eksklusjoner Pasienter med metastatisk sykdom i hjernen som ikke passer inklusjonskriteriene. Pasienter med leptomeningeal sykdom er ikke ekskludert.
• Generelle medisinske unntak

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for studieoppgang:

1. Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer.
2. Forventet levealder på mindre enn 8 uker
3. Pågående, nylig (innen 4 uker etter første infusjon av denne studien), eller planlagt deltakelse i en eksperimentell medikamentstudie annet enn denne studien.
4. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som bevacizumab eller temozolomid.
5. Pasienter må ikke vise noen kliniske tegn på koagulopati. INR må være < 1,5 og verdiene for PTT må være innenfor normale grenser. Antikoagulasjon er ikke tillatt.
6. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ubehandlet hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
7. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi bevacizumab er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med bevacizumab, bør amming avbrytes dersom mor behandles med bevacizumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
8. Ellers vil godt HIV-positive pasienter få lov til å melde seg på denne studien.

Bevacizumab-spesifikke unntak

1. Tidligere behandling med bevacizumab.
2. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk 150 og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg på antihypertensive medisiner)
3. Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
4. New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (se vedlegg E)
5. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før studieregistrering
6. Anamnese med hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før studieregistrering
7. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon)
8. Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
9. Bevis på blødende diatese eller koagulopati
10. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studieregistrering eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studiet
11. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før studieregistrering
12. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før studieregistrering
13. Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd

14. Proteinuri ved screening som demonstrert av begge

    • Urinprotein:kreatinin (UPC)-forhold 1,0 ved screening ELLER
    • Urinpeilepinne for proteinuri ≥ 2+ (pasienter oppdaget å ha ≥2+ proteinuri ved peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24 timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer for å være kvalifisert).