Темозоломид плюс бевацизумаб у пациентов с метастатической меланомой, поражающей центральную нервную систему (MEL0107)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную злокачественную меланому и клинические признаки метастазирования в головной мозг. Включены меланомы слизистых оболочек и глаз.
2. Нелеченные бессимптомные метастазы в головной мозг ≤ 2 см в максимальном диаметре, с легким или минимальным отеком, без сопутствующего кровоизлияния или смещения срединной линии.
3. Прогрессирующие метастазы в головной мозг любого размера, не поддающиеся хирургической резекции и/или прогрессирующие с помощью лучевой терапии, но без признаков активного сопутствующего кровоизлияния. Лечение бевацизумабом нельзя начинать ранее, чем через 4 недели после хирургической резекции или завершения лучевой терапии.
4. Геморрагические метастазы, разрешившиеся после предшествующей резекции или лучевой терапии, не исключают из участия пациентов с новыми негеморрагическими метастазами, отвечающими описанным выше критериям.
5. Пациенты должны иметь поддающиеся измерению метастазы в головной мозг, определяемые как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) > 10 мм на МРТ головного мозга с гадолинием. При поражении вне головного мозга опухоли должны быть > 20 мм при использовании обычных методов или > 10 мм при спиральной КТ. Измеряемое заболевание за пределами головного мозга НЕ требуется.
6. Пациенты с любым количеством предшествующих системных терапий имеют право на участие. Предыдущее лечение темозоломидом по другому графику разрешено, если только оно не проводилось в комбинации с препаратами, воздействующими на VEGF.
7. Возраст > 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении бевацизумаба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
8. Ожидаемая продолжительность жизни 8 недель и более.
9. Функциональный статус ECOG < 2 (Karnofsky > 60%).

10. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Лейкоциты > 3000/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
    • Тромбоциты > 100 000/мкл
    • Общий билирубин ** В пределах установленной верхней границы нормы
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X установленный верхний предел нормы

    • Креатинин* В пределах установленного верхнего предела нормы*

      • Если креатинин > верхней границы нормы, требуется клиренс креатинина >/= 60 мл/м2.
      • За исключением пациентов с известным синдромом Жильбера
11. Влияние бевацизумаба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что антиангиогенный агент, используемый в этом испытании, может быть тератогенным, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участие в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
12. Допускается одновременное применение стероидов для лечения отека мозга.
13. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Исключение по конкретному заболеванию Пациенты с метастазами в головной мозг, не соответствующие критериям включения. Не исключены пациенты с лептоменингиальной болезнью.
• Общие медицинские исключения

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

1. Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения.
2. Ожидаемая продолжительность жизни менее 8 недель
3. Текущее, недавнее (в течение 4 недель после первой инфузии этого исследования) или запланированное участие в экспериментальном исследовании лекарственных средств, отличном от данного исследования.
4. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с бевацизумабом или темозоломидом.
5. У пациентов не должно быть клинических признаков коагулопатии. МНО должно быть < 1,5, а значения ЧТВ должны быть в пределах нормы. Антикоагулянты не допускаются.
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нелеченую сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
7. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку бевацизумаб является препаратом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери бевацизумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение бевацизумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
8. В противном случае ВИЧ-позитивным пациентам будет разрешено участвовать в этом испытании.

Исключения, специфичные для бевацизумаба

1. Предшествующее лечение бевацизумабом.
2. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление 150 и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов)
3. Любой предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
4. Застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени (см. Приложение E) Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
5. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до включения в исследование
6. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения в исследование
7. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты)
8. Симптоматическое заболевание периферических сосудов
9. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
10. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
11. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до включения в исследование.
12. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование
13. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости

14. Протеинурия при скрининге, как показано либо

    • Соотношение белок мочи: креатинин (СКК) 1,0 при скрининге ИЛИ
    • Тест-полоска для мочи на протеинурию ≥ 2+ (пациенты с протеинурией ≥2+ при анализе мочи с помощью тест-полоски на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать ≤ 1 г белка за 24 часа, чтобы иметь право на участие).