Temozolomid plus Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (MEL0107)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes malignes Melanom und klinische Anzeichen einer Metastasierung im Gehirn haben. Schleimhaut- und Augenmelanome sind eingeschlossen.
2. Unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen mit einem maximalen Durchmesser von ≤ 2 cm, mit leichtem oder minimalem Ödem, ohne damit verbundene Blutung oder Mittellinienverschiebung.
3. Fortschreitende Hirnmetastasen jeder Größe, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind und/oder durch Strahlentherapie fortschreiten, aber ohne Anzeichen einer aktiven assoziierten Blutung. Die Behandlung mit Bevacizumab darf frühestens 4 Wochen nach chirurgischer Resektion oder Abschluss der Strahlentherapie begonnen werden.
4. Hämorrhagische Metastasen, die sich nach vorheriger Resektion oder Strahlentherapie zurückgebildet haben, schließen Patienten mit neuen nicht-hämorrhagischen Metastasen, die die oben beschriebenen Kriterien erfüllen, nicht von der Teilnahme aus.
5. Die Patienten müssen messbare Metastasen im Gehirn haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als > 10 mm im MRT des Gehirns mit Gadolinium genau gemessen werden kann. Bei Erkrankungen außerhalb des Gehirns müssen Tumore > 20 mm bei konventionellen Techniken oder > 10 mm bei Spiral-CT-Scan sein. Eine messbare Krankheit außerhalb des Gehirns ist NICHT erforderlich.
6. Patienten mit einer beliebigen Anzahl von vorherigen systemischen Therapien sind förderfähig. Eine frühere Behandlung mit Temozolomid nach einem anderen Zeitplan ist zulässig, solange es nicht in Kombination mit VEGF-zielgerichteten Arzneimitteln gegeben wurde.
7. Alter > 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Bevacizumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
8. Lebenserwartung von 8 Wochen oder mehr.
9. ECOG-Leistungsstatus < 2 (Karnofsky > 60 %).

10. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • Leukozyten > 3.000/µl
    • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/µl
    • Blutplättchen > 100.000/µl
    • Gesamtbilirubin ** Innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwertes
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

    • Kreatinin* Innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts*

      • Wenn Kreatinin > Obergrenze des Normalbereichs, ist eine Kreatinin-Clearance >/= 60 ml/m2 erforderlich
      • Ausgenommen Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom
11. Die Auswirkungen von Bevacizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil das in dieser Studie verwendete anti-angiogene Mittel teratogen sein kann, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie und für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen Studienteilnahme. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
12. Die gleichzeitige Anwendung von Steroiden zur Behandlung von Hirnödemen ist erlaubt.
13. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Krankheitsspezifische Ausschlüsse Patienten mit Metastasen im Gehirn, die die Einschlusskriterien nicht erfüllen. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind nicht ausgeschlossen.
• Allgemeine medizinische Ausschlüsse

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
2. Lebenserwartung von weniger als 8 Wochen
3. Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion dieser Studie) oder geplante Teilnahme an einer anderen experimentellen Arzneimittelstudie als dieser Studie.
4. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Bevacizumab oder Temozolomid zurückzuführen sind.
5. Die Patienten dürfen keine klinischen Anzeichen einer Koagulopathie aufweisen. Die INR muss < 1,5 sein und die Werte für PTT müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen. Antikoagulation ist nicht erlaubt.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unbehandelte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Bevacizumab ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Bevacizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Bevacizumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
8. Andernfalls dürfen HIV-positive Patienten an dieser Studie teilnehmen.

Bevacizumab-spezifische Ausschlüsse

1. Vorherige Behandlung mit Bevacizumab.
2. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck 150 und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter blutdrucksenkenden Medikamenten)
3. Jegliche Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
4. Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang E)
5. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung
6. Geschichte von Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung
7. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion)
8. Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
9. Hinweise auf blutende Diathese oder Koagulopathie
10. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
11. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss
12. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
13. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch

14. Proteinurie beim Screening, wie durch beide gezeigt

    • Protein:Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin 1,0 beim Screening ODER
    • Urinteststäbchen für Proteinurie ≥ 2+ (bei Patienten, bei denen eine Proteinurie ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden und ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachgewiesen werden, um geeignet zu sein).