Temozolomide Plus Bevacizumab u pacientů s metastatickým melanomem postihujícím centrální nervový systém (MEL0107)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený maligní melanom a klinický průkaz metastázujícího onemocnění mozku. Patří sem slizniční a oční melanomy.
2. Neléčené asymptomatické mozkové metastázy ≤ 2 cm v maximálním průměru, s mírným nebo minimálním edémem, bez souvisejícího krvácení nebo posunu střední čáry.
3. Progredující mozkové metastázy jakékoli velikosti, nepodléhající chirurgické resekci a/nebo progredující radiační terapií, ale bez známek aktivního souvisejícího krvácení. Léčba bevacizumabem nesmí být zahájena dříve než 4 týdny po chirurgické resekci nebo ukončení radiační terapie.
4. Hemoragické metastázy, které ustoupily po předchozí resekci nebo radiační terapii, nevylučují z účasti pacienty s novými nehemoragickými metastázami splňujícími výše popsaná kritéria.
5. Pacienti musí mít měřitelné metastázy do mozku, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >10 mm na MRI mozku s gadoliniem. U onemocnění mimo mozek musí být nádory > 20 mm s konvenčními technikami nebo > 10 mm se spirálním CT skenem. Měřitelné onemocnění mimo mozek NENÍ vyžadováno.
6. Vhodné jsou pacienti s jakýmkoliv počtem předchozích systémových terapií. Předchozí léčba temozolomidem podávaná v jiném schématu je povolena, pokud nebyla podávána v kombinaci s léky cílenými na VEGF.
7. Věk > 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití bevacizumabu u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
8. Očekávaná délka života 8 týdnů nebo více.
9. Stav výkonu ECOG < 2 (Karnofsky > 60 %).

10. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Leukocyty > 3 000/ul
    • Absolutní počet neutrofilů > 1 500/µl
    • Krevní destičky > 100 000/ul
    • Celkový bilirubin ** V rámci ústavní horní hranice normálu
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu

    • Kreatinin* V rámci ústavní horní hranice normálu*

      • Pokud je kreatinin > horní hranice normálu, je nutná clearance kreatininu >/= 60 ml/m2
      • Kromě pacientů se známým Gilbertovým syndromem
11. Účinky bevacizumabu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože antiangiogenní látka použitá v této studii může být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast na studiu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
12. Současné užívání steroidů k ​​léčbě mozkového edému je povoleno.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Vyloučení specifická pro onemocnění Pacienti s metastatickým onemocněním mozku, které nesplňují kritéria pro zařazení. Nejsou vyloučeni pacienti s leptomeningeálním onemocněním.
• Všeobecné lékařské výluky

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilé ke studiu:

1. Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy.
2. Očekávaná délka života méně než 8 týdnů
3. Současná, nedávná (do 4 týdnů od první infuze této studie) nebo plánovaná účast v experimentální studii léků jiné než tato studie.
4. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako bevacizumab nebo temozolomid.
5. Pacienti nesmí vykazovat žádné klinické známky koagulopatie. INR musí být < 1,5 a hodnoty pro PTT musí být v normálních mezích. Antikoagulace není povolena.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, neléčená srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bevacizumab je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky bevacizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena bevacizumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
8. Jinak dobře HIV pozitivním pacientům bude povoleno zapsat se do této studie.

Výjimky specifické pro bevacizumab

1. Předchozí léčba bevacizumabem.
2. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak 150 a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg u antihypertenziv)
3. Jakákoli předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
4. New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání (viz příloha E)
5. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie
6. Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením do studie
7. Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty)
8. Symptomatické onemocnění periferních cév
9. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
10. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
11. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, do 7 dnů před zařazením do studie
12. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zařazením do studie
13. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti

14. Proteinurie při screeningu, jak prokázaly oba

    • Poměr protein/kreatinin v moči (UPC) 1,0 při screeningu OR
    • Testovací proužek moči pro proteinurii ≥ 2+ (pacienti, u kterých byla na základě analýzy moči pomocí proužků na začátku studie zjištěna proteinurie ≥2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin, aby byli způsobilí).