Kardiometabolisk og mental sundhed i RGV

Metabolisk fleksibilitet er evnen til at justere brændstofoxidation til brændstoftilgængelighed. Udtrykket er klassisk defineret som evnen til at skifte fra fedtoxidation under fastetilstande til glukoseoxidation under insulinstimulering (f.eks. et måltid, OGTT eller hyperinsulinæmisk euglykæmisk klemme). Det er veletableret, at mennesker med insulinresistens og T2D ikke er metabolisk fleksible og derfor ikke skifter oxideret brændstof så effektivt som insulinfølsomme individer. Men blot at se på fastende respiratorisk udvekslingsforhold (RER) er ikke tilstrækkeligt, da fastende fedtoxidation nogle gange kan stige med progressionen af ​​T2D, hvilket sænker RER. Desuden kan personer med samme fastende RER have forskellige grader af metabolisk fleksibilitet, som vi tidligere har vist (Figur 5). Faktorer, der menes at formidle MF, er veltalende blevet skitseret i et perspektivisk stykke. Generelt foreslås svækket MF forårsaget af overernæring, hvilket fører til overforsyning af hovedsubstrater (glukose, lipid og aminosyrer) til mitokondrierne, hvilket fører til forstyrrelse af signalbegivenheder, der oprindeligt medierede glucose/fedtsyreoxidationsskift. foreslået af Randle og kolleger. Af særlig interesse for dette perspektiv af svækket MF er kravet om enten insulinresistens eller nødvendigheden af ​​at være i en tilstand af positiv energibalance. Som Dr. Russell tidligere har vist (Figur 5), udviser FH+-personer lignende fastende RER/RQ, men svækket MF svarende til dem med T2D, men uden tegn på insulinresistens eller overernæring (da disse deltagere var sunde, magre kollegiale atleter og deres kollegiale atletiske trænere). Disse data tyder på, at rask FH+ udvikler/udviser nedsat MF på trods af helt andre midler end den nuværende litteratur kan forklare. Derudover, som bemærket i figur 4, viser gentestning af en lignende kohorte (sund FH+/-) for at sammenligne OGTT vs MMC, at glukoseudsving i FH+ under MMC maskeres under en OGTT, hvilket tyder på, at MMC er mere følsom end en OGTT til at detektere variationer i glykæmisk og MBF-regulering.

Skeletmuskulatur mikrovaskulær blodgennemstrømning hjælper med at regulere bortskaffelsen af ​​glukose ved at øge leveringen af ​​glukose og insulin til myocytterne. Tab af normal mikrovaskulær funktion er en tidlig drivkraft i udviklingen af ​​muskelinsulinresistens, hvilket indikerer et tidligt terapeutisk mål for forebyggelse af insulinresistens i muskler. Blokering af denne mikrovaskulære virkning af insulin (f.eks. med vasokonstriktorer, inflammatoriske cytokiner eller forhøjede FFA'er) forårsager direkte muskel- og hele kroppens insulinresistens [8]. Denne mikrovaskulære virkning af insulin går tabt under præ-diabetes og T2D hos mennesker, men kan forbedres med modstandstræning. Da der er en stærk sammenhæng mellem skeletmuskulaturens mikrovaskulære reaktioner og metabolisk funktion (glykæmisk regulering og metabolisk fleksibilitet - figur 1), forventer vi, at rask FH+ også vil vise nedsat MBF som reaktion på en MMC, hvilket delvist forklarer deres metaboliske dysfunktion. Vigtigheden af ​​at bruge kontrastforstærket ultralyd (CEU) til at detektere ændringer i MBF i realtid er ekstremt værdifuld og diskuteres i den nylige leder af Dr. Linder om vores april 2018 CEU papir MBF ændringer i fedtvæv.

Makrovaskulære reaktioner. Store blodkars funktion er korrelativ til risikoen for at udvikle hypertension og hjerte-kar-sygdomme. Funktion af store blodkar kan måles på en række måder, herunder insulin-medieret udvidelse (grad af udvidelse af brachialis arterie efter en OGTT) ved hjælp af 2D og Doppler ultralyd. Dr. Russell har ekspertise i denne teknik i raske, overvægtige og T2D-populationer og fandt ud af, at responsen forbedres med RT.

Nylige undersøgelser fra Framingham Heart Study har vist, at stor arterie (aorta) stivhed går forud for hypertension. Måling af carotis-til-femoral pulsbølgehastighed (ved applanationstonometri) er guldstandardteknikken til at vurdere central arteriestivhed. Drs. Russell og Karabulut har ekspertise i disse teknikker, der demonstrerer patologier forbundet med arteriel stivhed.

Oral glukosetolerancetest (OGTT). Deltagere, der faster natten over, vil gennemgå en OGTT for at bestemme glukosetoleranceintolerance. Et kateter vil blive placeret i en median dyb antecubital vene til blodprøvetagning. Hver deltager vil indtage 75 g glukose. Plasmaglukose vil blive målt under faste og ved 15, 30, 60, 90 og 120 minutter efter glukosebelastningen for at måle tidsforløbet for glukoseudseende/-forsvinden. Plasma proinsulin, insulin, C-peptid og glucagon vil blive målt på disse tidspunkter for at vurdere pancreas funktion. Vi vil også måle glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1).

Mixed Meal Challenge (MMC). Et kateter vil blive placeret i en median dyb antecubital vene på den ene arm til blodprøvetagning. Hvert forsøgsperson vil modtage et flydende blandet måltid (299 kalorier - 42 fra fedt, 144 fra kulhydrat og 113 fra protein). Blodprøvetagning og analyse med MMC vil være som beskrevet ovenfor for OGTT.

METABOLISKE OG VASKULÆRE FORANSTALTNINGER (Udført under OGTT/MMC). RER for hele kroppen og metabolisk fleksibilitet. Metabolisk fleksibilitet vil blive bestemt via indirekte kalorimetri ved at kvantificere ændringer i oxidation af lipid og kulhydrat (via RER-ændringer) fra faste til 60 minutter efter indtagelse af OGTT og MMC. Kort fortalt vil en baldakin blive placeret over hovedet på deltagerne, som vil blive fastgjort til en indirekte kalorimetri metabolisk vogn udstyret til hvilemetabolic rate (RMR) målinger (ParvoMedics TrueOne 2400) for at analysere åndegas i en semi-liggende stilling. Efter en 20-minutters akklimatiseringsperiode vil åndegasdata blive indsamlet kontinuerligt i 30 minutter før OGTT og MMC. Efter RMR indtages OGTT- eller MMC-drikken af ​​deltageren (inden for 2 minutter), og derefter udskiftes baldakinen over deres hoved i 60 minutter efter OGTT/MMC-forbrug. Ændringer mellem faste og under OGTT/MMC-testning vil blive brugt til at beregne substratoxidation og metabolisk fleksibilitet som tidligere gjort af PI.

Skeletmuskulatur mikrovaskulær perfusion. Dr. Russell blev uddannet i to år inden for kontrastforstærket ultralyd (CEU) af Dr. Keske, en af ​​verdens førende inden for CEU-billeddannelse af skeletmuskler. CEU-billeddannelse af underarmsmuskel vil blive udført ved hjælp af en L9-3 lineær array-transducer, der er forbundet med en iU22-ultralyd (Philips) under mikroboble-infusion (Lumison®) som beskrevet tidligere [17, 18]. CEU-billeder vil blive analyseret off-line ved hjælp af Qlab (version 10.8, Philips) for at bestemme mikrovaskulært blodvolumen (A), mikrovaskulær flowhastighed (β) og mikrovaskulær perfusion (A×β) som tidligere udført af PI. Disse MBF-responser i muskler vil blive vurderet i hvile og 1 time i OGTT og MMC som tidligere gjort (figur 1).

Makrovaskulære reaktioner. Brachialis arteriediameter og blodgennemstrømningshastighed vil blive bestemt proksimalt i forhold til den antecubitale fold ved hjælp af en højfrekvent L12-5 lineær array-transducer, der er forbundet med en iU22 ultralyd (Philips Medical Systems). Brachial arterie-respons vil blive målt ved baseline og 1 time efter OGTT/MMC, som vil bestemme insulinfølsomheden i store blodkar.

Central og perifer hæmodynamik. Brachialis blodtryk vil blive målt ved hjælp af automatiserede blodtryksapparater, mens du faster, og igen 60 minutter efter OGTT/MMC. Centralt blodtryk og arteriel stivhed vil blive bestemt ved hjælp af SphygmoCor tonometri som tidligere gjort. Kort fortalt vil forsøgspersonerne ligge i liggende stilling i minimum 10 minutter, og baseline arteriel elasticitet og hæmodynamik vil blive målt ved hjælp af hypertensionsdiagnostik (non-invasivt udstyr udfører målinger af arteriel stivhed ved at placere en sensor på den radiale arterie ved højre håndled og en manchet til venstre arm til måling af blodtryk) og måling af pulsbølgehastighed ved hjælp af SphygmoCor (som udføres non-invasivt ved hjælp af en pulsbølgehastighedsanalysator i segmentmål ved carotis, femoral og dorsalis pedis, mens du har tre elektroder på brystet for at overvåge hjertets elektriske aktivitet).

Stor arterie stivhed. Aorta pulsbølgehastighed (PWV) vil blive registreret ved sekventiel applantation tonometri (SphygmCor) ved carotis og femorale arterier som beskrevet tidligere. Stor arterie stivhed vil blive målt ved baseline og 1 time efter OGTT/MMC og vil informere os om, hvor stive disse store blodkar er, hvilket kan forudsige risikoen for hypertension og CVD.

Specifikt mål 2. For at identificere nye fysiologiske mekanismer, hvorved RT-program forbedrer indekser for metabolisk funktion og muskelmikrovaskulære responser, vil OGTT- og MMC-test fra mål 1 blive gentaget efter en 6-ugers RT-intervention hos alle deltagere - T2D og raske, FH+ og FH-. Som diskuteret ovenfor øger det at have en familiehistorie med T2D risikoen for at udvikle T2D end FH-, hvilket kan skyldes tidlige svækkelser i MF [5]. Patologien bag svækket MF er ikke fuldt ud forstået, men menes at forekomme tidligt i det kardiometaboliske kontinuum, da det forekommer samtidig med svækkede MBF-responser i skeletmuskulaturen, som begge manifesterer sig før glukoseintolerance. Selvom træning har vist sig at forbedre lipidoxidation, der er relevant for nedsat MF, er effekten af ​​træning på MF uklar. I en klassisk undersøgelse, der anvender interventioner til 1) at øge fysisk aktivitet og 2) reducere fysisk aktivitet med sengeleje, i kombination med tværsnitsanalyse af fitte og uegnede mennesker indikerer en stærk positiv sammenhæng mellem fysisk aktivitet og MF. Yderligere er der overbevisende translationelle data, der indikerer, at højere MF noteret hos trænede versus utrænede mennesker (tværsnit) kan skyldes mobilisering og reesterificering af intramyocellulær triacylglycerol (IMTG) og forbedret lipidfordeling. Ingen af ​​disse undersøgelser tegnede sig dog for en familiehistorie med T2D. Alligevel indikerer foreløbige data for denne applikation, at sunde FH+ er metabolisk ufleksible, på trods af regelmæssig deltagelse i træning. Dette fænomen understøtter yderligere forestillingen om, at ætiologien af ​​nedsat MF i FH+ afviger fra traditionelle mekanismer, der påvirker MF.

De gavnlige effekter af træningstræning på vaskulær sundhed er blevet grundigt gennemgået. Yderligere har vi vist, at RT sænker fastende blodsukker hos sunde FH+ og FH- ens, og at RT forbedrer glykæmisk regulering samtidig med forbedret skeletmuskel MBF. Den forbedrede glykæmiske og mikrovaskulære regulering, vi bemærkede, understøttes af nyligt arbejde, der indikerer, at øget insulinfølsomhed og glukosebortskaffelse, der er noteret efter træning, er resultatet af øget insulinstimuleret phosphorylering af Akt og øget aktivering af glykogensyntase, men kun i kombination med samtidig stigning skeletmuskel MBF. Derudover indikerer en nylig publikation i Circulation, at træning kan tilsidesætte genetiske faktorer forbundet med øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. Derfor er et vigtigt skridt ud over mål 1 at belyse fysiologiske mekanismer, hvorved RT forbedrer kardiometabolisk sundhed, specifikt hos FH+ Hispanics.

Effekterne af træningstræning i FH+-befolkningen er af særlig interesse, da gavnlige sundhedsmæssige fordele ved træningsinterventioner i FH+ ikke er ensartede. Som bemærket i figur 2 tyder foreløbige data fra PI på, at FH+-personer med T2D kan have større forbedringer i glykæmisk regulering og MBF-responser end deres FH-modstykker. Dette er i modsætning til arbejde udført af Ekman, der viser, at FH- havde større forbedringer i ekspression af gener involveret i metabolisme, oxidativ phosphorylering og cellulær respiration end FH+. Det er bemærkelsesværdigt, at disse forskelle kun blev noteret under kontrol af den samlede træning (kvantificeret ved energiforbrug under træning), hvoraf FH+ præsterede 61 % mere end FH-. Med et andet perspektiv tyder disse resultater på, at FH+ faktisk har større forbedringer i kardiometabolisk funktion med træning, fordi de udfører mere motion ad libitum end matchet FH-. Tilsammen antager vi, at RT markant vil forbedre vores mikrovaskulære og metaboliske mål mere i FH+ end FH-, uafhængigt af T2D-status.

Innovation. Kombination af guldstandard mikrovaskulære teknikker med metabolomics og mål for metabolisk fleksibilitet for at identificere nye mekanismer for kardiometabolisk funktion, der relaterer til sygdomsdebut og progression, og også til reversering med træningstræning, udfylder et tiltrængt hul i vores forståelse af kardiometabolisk sygdom. At udføre denne undersøgelse i latinamerikanere af RGV med og uden en familiehistorie med T2D er en ny og gennemførlig integration af: 1) tidlig påvisning af kardiometabolisk sygdom, 2) fysiologiske mekanismer for forbedret kardiometabolisk funktion med træning og 3) forskning i sundhedsforskelle. Vi ved, at motion forbedrer kardiometabolisk sundhed. Men ved at inkludere en træningsintervention med vores nye testmetode, identificerer vi ikke kun tidlige patofysiologiske markører for kardiometabolisk sygdom, men vi kan også lære, i hvilken grad disse fysiologiske processer forbedres. Dette er af afgørende betydning for at identificere potentielle mekanismer for målrettet terapi. For eksempel, hvis MBF-responser og glykæmisk regulering forbedres, men ikke MF, er det muligt, at nedsat MF i FH+-populationen muligvis ikke er en metabolisk defekt og dermed ikke et levedygtigt mål for behandling. Denne tilgang til at identificere specifikke tidlige fysiologiske mekanismer for kardiometabolisk sygdom, som ændres med træningstræning, kan forfine terapeutiske mål, potentielt afhjælpe en enorm økonomisk byrde på sundhedssystemet og reducere kardiometaboliske sygdomsforskelle.

Modstandstræningsprogram. Dette 6-ugers RT-program vil blive udført som tidligere gjort af PI. Kort fortalt vil RT blive udført 3 dage om ugen og bestå af: 1) en før-træningsuge (tre 1-timers sessioner) for deltagerne for at lære træningsbevægelser, sikkerhed i træningscenteret og korrekt løfteform og beregne vægten hver deltager kan løfte i en enkelt gentagelse (1-RM) ; 2) et 6-ugers RT-program inklusive plyometrics og core. RT-programmet vil omfatte vægttræning 2 dage om ugen (med mindst 2 dages hvile imellem) og plyometrics/core udført 1 dag om ugen (ikke på en vægttræningsdag) med al træning overvåget af Dr. Russell. Træningen vil være den samme mellem FH+ og FH- grupperne. Vægtløftningsøvelser omfatter: squat (eller benpres, afhængig af evne), bænkpres, lateral pull-down, siddende række, skulderpres, push-up, bicep curl, triceps extension, dødløft og maveøvelser. Træningsforløbet vil løbende blive overvåget og belastningen justeret for at sikre, at hver deltager øger modstandsbelastningen med stigende styrke, hvilket gør dem i stand til at arbejde med 65-85 % af 1-RM for hver træning. Plyometrics vil starte med lav effekt og gradvist blive mere udfordrende, efterhånden som konditionen forbedres. Disse omfatter: squat jumps, lunge jumps, box jumps, forskellige medicinboldteknikker og shuttle runs. Træningspas vil tage cirka 40-50 minutter, inklusive en opvarmnings-/afkølingsperiode. PI har vist, at denne type RT-program er effektiv til at sænke fastende blodsukker hos raske FH+ og forbedre MBF-responser og glykæmisk kontrol hos dem med T2D [23].

Denne undersøgelse anvender et randomiseret cross-over-studiedesign før/efter intervention, idet OGTT- og MMC-testning vil blive administreret i tilfældig rækkefølge både før og efter RT. Da akut træning vides at påvirke resultater, der er relevante for denne applikation, vil post-RT-test i den første randomiserede test (enten OGTT eller MMC) blive udført mellem 48 og 56 timer efter den sidste RT-session. Yderligere vil den anden post-RT-test (enten OGTT eller MMC ikke brugt i den 1. test) blive planlagt 1 uge senere. For at sikre, at udtræning ikke påvirker resultaterne, vil der blive gennemført to yderligere mellemliggende træningssessioner i ugen mellem post-RT-test 1 og 2, hvor den anden post-RT-testdag finder sted mellem 48 - 56 timer efter den sidste interim-RT-session.

Specifikt mål 3. For at bestemme sammenhænge mellem mikrovaskulær og metabolisk funktion med metabolomisk profilering hos latinamerikanere med og uden en familiehistorie med T2D, tester vi mennesker med og uden T2D i en population med stratificeret kardiometabolisk sygdomsrisiko (FH+ og FH- ). Metabolomisk profilering via gaskromatograf Time-of-Flight massespektrometer (GC×GC-ToFMS) vil blive udført for at identificere forskellige lipid- og aminosyreunderarter (acyl-carnitiner) i serum: 1) før RT (fastende og 60- min efter OGTT/MMC) og 2) efter RT (mens du faster og 60 min efter OGTT/MMC).