Evaluer sikkerheden og tolerabiliteten samt de farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler af enkelt- og multiple doser af Eplontersen administreret subkutant til raske frivillige og patienter med arvelig transthyretin-medieret amyloidose (hATTR ).
Dette var en fase 1/2, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, dosis-eskaleringsundersøgelse udført på et enkelt center for de sunde frivillige kohorter med op til 56 deltagere. Den bestod af 1 enkeltdosis-kohorte og 3 multiple-dosis-kohorter (n = 12 pr. kohorte, 10 aktive: 2 placebo). Den åben-label, hATTR patientkohorte del af undersøgelsen blev udført på flere centre.
Studieoversigt
Status
Status
Betingelser
Betingelser
Intervention / Behandling
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Undersøgelsestype
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Tilmelding
Fase
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M9L 3A2
- Bio Pharma Services, Inc.
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier for raske frivillige (kohorte A, B, C og E)
- Hunnerne skal være ikke-gravide og ikke-ammende og enten kirurgisk sterile eller postmenopausale
- Mænd skal være kirurgisk sterile eller afholdende eller, hvis de er involveret i seksuelle forhold med en kvinde i den fødedygtige alder, skal forsøgspersonen eller forsøgspersonens ikke-gravide kvindelige partner bruge en yderst effektiv præventionsmetode
- Vægt ≥ 50 kg og BMI < 32 kg/m^2
Eksklusionskriterier for raske frivillige (kohorter A, B, C og E)
- Klinisk signifikante (CS) abnormiteter i sygehistorien, screening laboratorieresultater, fysisk eller fysisk undersøgelse, der ville gøre et emne uegnet til inklusion, herunder unormale sikkerhedslaboratorier
- Stof- eller alkoholafhængighed eller misbrug
- Behandling med et andet forsøgslægemiddel, biologisk middel eller udstyr inden for 1 måned efter screening eller 5 halveringstider af forsøgsmiddel, alt efter hvad der er længst
- Bloddonation inden for 28 dage
- Har andre forhold, som efter investigatorens eller sponsorens mening ville gøre emnet uegnet til inklusion, eller kunne forstyrre emnet, der deltager i eller fuldfører undersøgelsen
Inklusionskriterier for hATTR-patienter (kohorte D)
- I alderen 18 til 82 år på tidspunktet for informeret samtykke
- Hunnerne skal være ikke-gravide og ikke-ammende og enten kirurgisk sterile eller postmenopausale
- Mænd skal være kirurgisk sterile eller afholdende eller, hvis de er involveret i seksuelle forhold med en kvinde i den fødedygtige alder, skal forsøgspersonen eller forsøgspersonens ikke-gravide kvindelige partner bruge en yderst effektiv præventionsmetode
- Diagnose af arvelig transthyretin-medieret polyneuropati
- BMI > 16 kg/m2
Eksklusionskriterier for hATTR-patienter (kohorte D)
- Klinisk signifikante (CS) abnormiteter i sygehistorien, screening laboratorieresultater, fysisk eller fysisk undersøgelse, der ville gøre et emne uegnet til inklusion, herunder men ikke begrænset til unormale sikkerhedslaboratorier
- Karnofsky præstationsstatus ≤ 50
- Andre årsager til sensorimotorisk eller autonom neuropati (f.eks. autoimmun sygdom), herunder ukontrolleret diabetes
- Tidligere levertransplantation eller forventet levertransplantation inden for 1 år efter screening
- New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation af ≥ 3
- Akut koronarsyndrom eller større operation inden for 3 måneder efter screening
- Andre typer af amyloidose
- Har andre forhold, som efter investigatorens eller sponsorens mening ville gøre emnet uegnet til inklusion, eller kunne forstyrre emnet, der deltager i eller fuldfører undersøgelsen
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Antal våben
Våben og indgreb
Deltagergruppe / ArmDeltagergruppe / Arm |
Intervention / BehandlingIntervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Multipel dosis kohorte: Placebo
Deltagerne modtog ION-682884 matchende placebo, subkutant (SC) en gang hver 4. uge [Q4W] (i alt 4 doser) sammen med daglige orale supplerende doser af den anbefalede daglige dosis (RDA) af vitamin A i løbet af den 13-ugers behandlingsperiode.
|
Placebo komparator beregnet volumen til at matche ION-682884 administreret SC
Oralt tilskud
|
|
Eksperimentel: Multipel dosis kohorte A: ION-682884 45 mg
Deltagerne modtog ION-682884, 45 milligram (mg), SC, Q4W (i alt 4 doser) sammen med daglige orale supplerende doser af RDA af vitamin A i løbet af den 13-ugers behandlingsperiode.
|
Oralt tilskud
ION-682884 administreret SC
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Multipel dosis kohorte E: ION-682884 60 mg
Deltagerne modtog ION-682884, 60 mg, SC, Q4W (i alt 4 doser) sammen med daglige orale supplerende doser af RDA af vitamin A i løbet af den 13-ugers behandlingsperiode.
|
Oralt tilskud
ION-682884 administreret SC
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Multipel dosis kohorte B: ION-682884 90 mg
Deltagerne modtog ION-682884, 90 mg, SC, Q4W (i alt 4 doser) sammen med daglige orale supplerende doser af RDA af vitamin A i løbet af den 13-ugers behandlingsperiode.
|
Oralt tilskud
ION-682884 administreret SC
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: Enkeltdosis kohorte: Placebo
Deltagerne modtog en enkelt dosis ION-682884 matchende placebo, SC sammen med daglige orale supplerende doser af RDA af vitamin A på dag 1.
|
Placebo komparator beregnet volumen til at matche ION-682884 administreret SC
Oralt tilskud
|
|
Eksperimentel: Enkeltdosis kohorte C: ION-682884 120 mg
Deltagerne modtog en enkelt dosis ION-682884, 120 mg, SC sammen med daglige orale supplerende doser af RDA af vitamin A på dag 1.
|
Oralt tilskud
ION-682884 administreret SC
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med mindst én behandlings-emergent bivirkning (TEAE)
Tidsramme: Op til dag 176
|
En uønsket hændelse (AE) er ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder f.eks. et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af et medicinsk (undersøgelses)produkt, uanset om AE blev anset for at være relateret til lægemiddel (undersøgelses)produkt.
En AE skulle betragtes som en TEAE, hvis den var til stede før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet og efterfølgende forværredes eller ikke var til stede før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, men efterfølgende dukkede op.
|
Op til dag 176
|
|
Procentdel af deltagere, der bruger samtidig medicin
Tidsramme: Op til dag 176
|
En samtidig behandling var ethvert ikke-protokolspecificeret lægemiddel eller stof (inklusive håndkøbsmedicin, naturlægemidler og vitamintilskud), der blev administreret mellem underskrivelsen af informeret samtykke og det sidste studiebesøg.
|
Op til dag 176
|
|
Antal deltagere med klinisk signifikante laboratorieværdier
Tidsramme: Op til dag 176
|
Laboratorieparametre omfattede måling af blodkemi, hæmatologi, koagulations-, komplement- eller urinanalyseparametre for enkeltdosis- og multiple-dosis-kohorter.
Antallet af deltagere med klinisk signifikante værdier i laboratoriet baseret på Investigators vurdering er rapporteret.
Enhver værdi uden for det normale område skulle markeres til investigatorens opmærksomhed, var for at vurdere, om en markeret værdi er af klinisk betydning eller ej.
|
Op til dag 176
|
|
Antal deltagere med klinisk signifikante fysiske undersøgelsesresultater
Tidsramme: Op til dag 176
|
Fysisk undersøgelse omfattede måling af højde og vægt til bestemmelse af kropsmasseindeks (BMI).
Antal deltagere med klinisk signifikante fund i fysisk undersøgelse baseret på Investigators vurdering er rapporteret.
Enhver værdi uden for det normale område skulle markeres til investigatorens opmærksomhed, var for at vurdere, om en markeret værdi er af klinisk betydning eller ej.
|
Op til dag 176
|
|
Antal deltagere med klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) værdier
Tidsramme: Op til dag 176
|
EKG-målinger omfattede vurdering af ventrikulær frekvens (VR), PR-interval, QR-interval, QT-interval, QT korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF), og QT korrigeret ved hjælp af Bazetts formel (QTcB).
Antallet af deltagere med klinisk signifikante værdier i elektrokardiogram baseret på Investigators vurdering er rapporteret.
Enhver værdi uden for det normale område skulle markeres til investigatorens opmærksomhed, var for at vurdere, om en markeret værdi er af klinisk betydning eller ej.
|
Op til dag 176
|
Sekundære resultatmål
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cmax: Maksimal observeret plasmalægemiddelkoncentration af ION-TTR-LRx
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og 85
|
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og 85
|
|
|
Tmax: Tid til at nå den maksimale plasmakoncentration (Cmax) af ION-TTR-LRx
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og 85
|
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og 85
|
|
|
AUCt: Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til tid t for ION-TTR-LRx
Tidsramme: Fra 0 til 672 timer efter dosis på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendeligt efter dosis på dag 1 for kohorte C
|
Fra 0 til 672 timer efter dosis på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendeligt efter dosis på dag 1 for kohorte C
|
|
|
CL/F: Tilsyneladende total clearance af ION-TTR-LRx
Tidsramme: Fra 0 til 672 timer efter dosis på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendeligt efter dosis på dag 1 for kohorte C
|
Fra 0 til 672 timer efter dosis på dag 85 for kohorter A, B og E; 0 timer til ekstrapolering til uendeligt efter dosis på dag 1 for kohorte C
|
|
|
t1/2λz: Ophørshalveringstid for ION-TTR-LRx
Tidsramme: Op til 92 timer; efter dosis på dag 85 for kohorte A, B og E og på dag 1 for kohorte C
|
Op til 92 timer; efter dosis på dag 85 for kohorte A, B og E og på dag 1 for kohorte C
|
|
|
Ae0-24h: Mængden af administreret dosis af ION-TTR-LRx udskilt i urinen over en 24-timers periode
Tidsramme: Fra 0 til 24 timer efter dosis på dag 1 og 85
|
Fra 0 til 24 timer efter dosis på dag 1 og 85
|
|
|
Ændring fra baseline i plasma transthyretin (TTR) niveauer efter enkelt- og multiple-dosis administration af ION-TTR-LRx
Tidsramme: Baseline, dag 29 og 99
|
Baseline, dag 29 og 99
|
|
|
Ændring fra baseline i plasmaretinolbindende protein 4 (RBP4) niveauer efter enkelt- og multiple-dosis administration af ION-TTR-LRx
Tidsramme: Baseline, dag 29 og 99
|
Baseline, dag 29 og 99
|
|
|
Procent overflod af ION-682884 antisense oligonukleotid (ASO) arter (metabolit) efter administration af ION-682884 90 mg
Tidsramme: 2 timer efter dosis på dag 85
|
Som forudspecificeret i protokollen var dette resultatmål planlagt til kun at blive analyseret i flerdosiskohorte B: 90 mg ION-682884.
|
2 timer efter dosis på dag 85
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Diep JK, Yu RZ, Viney NJ, Schneider E, Guo S, Henry S, Monia B, Geary R, Wang Y. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of eplontersen, an antisense oligonucleotide in development for transthyretin amyloidosis. Br J Clin Pharmacol. 2022 Dec;88(12):5389-5398. doi: 10.1111/bcp.15468. Epub 2022 Aug 7.
- Viney NJ, Guo S, Tai LJ, Baker BF, Aghajan M, Jung SW, Yu RZ, Booten S, Murray H, Machemer T, Burel S, Murray S, Buchele G, Tsimikas S, Schneider E, Geary RS, Benson MD, Monia BP. Ligand conjugated antisense oligonucleotide for the treatment of transthyretin amyloidosis: preclinical and phase 1 data. ESC Heart Fail. 2021 Feb;8(1):652-661. doi: 10.1002/ehf2.13154. Epub 2020 Dec 7.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Primær færdiggørelse
Studieafslutning (Faktiske)
Studieafslutning
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Først opslået
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering sendt
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
Andre undersøgelses-id-numre
- ION-682884-CS1
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .