Et fase 1/2-studie af oral IRAK-4-hæmmer CA-4948 i kombination med Pembrolizumab efter stereootaktisk strålekirurgi hos patienter med melanom-hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have radiografisk eller histologisk bekræftede melanom hjernemetastaser (MBM) og planlægge at gennemgå SRS til behandling
• Patienter skal have målbar sygdom
• Patienter kan være behandlingsnaive eller i øjeblikket i behandling for systemisk sygdomskontrol på tidspunktet for MBM-udvikling. Hvis patienter i øjeblikket er i behandling, skal patienter have mindst stabil sygdom (SD) systemisk ifølge RECIST-kriterier på tidspunktet for MBM-diagnose. Hvis MBM-diagnosen falder sammen med den indledende diagnose, kan patienter være behandlingsnaive med systemisk sygdom.
• Patienter skal have en perifer sygdom, der er modtagelig for biopsi.
• Patienter skal være tolerante over for at modtage MR og kan ikke have intolerance over for gadoliniumkontrast.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• ECOG-ydeevnestatus ≤1

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • blodplader ≥ 100.000/mcL
  • hæmoglobina ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
  • koagulation PT/INR og aPTT ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager
  • antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse for antikoagulantia
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ikke lavere end ULN, hvis total bilirubin > 1,5 × ULN
  • ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN (med bekræftede levermetastaser: ASAT og ALT ≤ 5 x ULN)
  • kreatininclearance (CrCl)≤ 1,5 × ULN målt eller beregnet ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR)≥ 30 ml/min baseret på modificeret Cockcroft og Gault-formel for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i mindst fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention før studiestart og i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og 4 måneder efter afslutning af CA-4948 administration. Forsøgspersoner bør heller ikke donere sæd fra den første dosis af behandlingen før 4 måneder efter den sidste dosis af behandlingen.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger på grund af tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline med undtagelse af alopeci.
• Arkiveret tumorvævsprøve eller nyligt opnået biopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Person i den fødedygtige alder, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før behandling
• Forsøgspersonen har tidligere modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler eller udstyr inden for 4 uger før screening
• Hvis deltageren havde fået foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt over proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen, inden undersøgelsesinterventionen påbegyndes.
• Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider over ≤ 10 mg oral prednison dagligt eller tilsvarende, og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt. mRNA COVID-1-vacciner er tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab, CA-4948 eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en historie med ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Ude af stand til at seponere medicin kontraindiceret til CA-4948 eller pembrolizumab.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom.