Um estudo de fase 1/2 do inibidor oral de IRAK-4 CA-4948 em combinação com pembrolizumabe após radiocirurgia estereotáxica em pacientes com metástases cerebrais de melanoma

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter metástases cerebrais de melanoma confirmadas radiograficamente ou histologicamente (MBM) e estar planejando se submeter a SRS para tratamento
• Os pacientes devem ter doença mensurável
• Os pacientes podem ser virgens de tratamento ou atualmente em terapia para controle da doença sistêmica no momento do desenvolvimento da MBM. Se atualmente em terapia, os pacientes devem ter pelo menos doença estável (SD) sistemicamente de acordo com os critérios RECIST no momento do diagnóstico de MBM. Se o diagnóstico de MBM coincidir com o diagnóstico inicial, os pacientes podem ser virgens de tratamento com doença sistêmica.
• Os pacientes devem ter doença periférica passível de biópsia.
• Os pacientes devem tolerar o recebimento de ressonância magnética e não podem ter intolerância ao contraste de gadolínio.
• Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado.
• Estado de desempenho ECOG ≤1

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
  • coagulação PT/INR e aPTT ≤ 1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo
  • terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para anticoagulantes
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN) OU bilirrubina direta não inferior ao LSN se bilirrubina total > 1,5 × LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional (com metástases hepáticas confirmadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN)
  • depuração de creatinina (CrCl)≤ 1,5 × LSN medido ou calculado OU taxa de filtração glomerular (GFR)≥ 30 mL/min com base na fórmula modificada de Cockcroft e Gault para participantes com níveis de creatinina > 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Indivíduos com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por pelo menos quatro meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Indivíduos com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do CA-4948. Os indivíduos também não devem doar esperma desde a primeira dose da terapia até 4 meses após a última dose do tratamento.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base, com exceção da alopecia.
• Amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia recém-obtida de uma lesão tumoral não previamente irradiada foi fornecida.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Sujeito com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo na urina 72 horas antes do tratamento
• O sujeito recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes ou dispositivos em investigação dentro de 4 semanas antes da triagem
• Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, o participante deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou qualquer complicação da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.
• Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides acima de ≤ 10 mg de prednisona oral diariamente ou equivalente e não ter tido pneumonite por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida. As vacinas de mRNA COVID-1 são permitidas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe, CA-4948 ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial não infecciosa que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante a participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Incapaz de descontinuar os medicamentos contraindicados ao CA-4948 ou pembrolizumab.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada.