Uno studio di fase 1/2 sull'inibitore orale IRAK-4 CA-4948 in combinazione con pembrolizumab dopo radiochirurgia stereotassica in pazienti con metastasi cerebrali da melanoma

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere metastasi cerebrali da melanoma (MBM) confermate radiograficamente o istologicamente e devono pianificare di sottoporsi a SRS per il trattamento
• I pazienti devono avere una malattia misurabile
• I pazienti possono essere naïve al trattamento o attualmente in terapia per il controllo della malattia sistemica al momento dello sviluppo della MBM. Se attualmente in terapia, i pazienti devono avere una malattia almeno stabile (DS) a livello sistemico secondo i criteri RECIST al momento della diagnosi di MBM. Se la diagnosi di MBM coincide con la diagnosi iniziale, i pazienti possono essere naïve al trattamento con malattia sistemica.
• I pazienti devono avere una malattia periferica suscettibile di biopsia.
• I pazienti devono essere tolleranti alla RM e non possono avere intolleranza al mezzo di contrasto con gadolinio.
• Età ≥18 anni al momento del consenso informato.
• Performance status ECOG ≤1

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • piastrine ≥ 100.000/mcL
  • emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
  • coagulazione PT/INR e aPTT ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo
  • terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per gli anticoagulanti
  • bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta non inferiore all'ULN se bilirubina totale > 1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale (con metastasi epatiche confermate: AST e ALT ≤ 5 x ULN)
  • clearance della creatinina (CrCl)≤ 1,5 × ULN misurato o calcolato OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (GFR)≥ 30 mL/min basata sulla formula di Cockcroft e Gault modificata per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare l'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno quattro mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I soggetti con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di CA-4948. Inoltre, i soggetti non devono donare lo sperma dalla prima dose di terapia fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie a ≤ Grado 1 o basale ad eccezione dell'alopecia.
• È stato fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Soggetto in età fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima del trattamento
• - Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti o dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima dello screening
• Se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio.
• - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi superiori a ≤ 10 mg di prednisone orale al giorno o equivalente e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi. Sono consentiti i vaccini mRNA COVID-1.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
• Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab, CA-4948 o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• - Ha una storia di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Impossibile interrompere i farmaci controindicati a CA-4948 o pembrolizumab.
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata.