Eine Phase-1/2-Studie mit oralem IRAK-4-Inhibitor CA-4948 in Kombination mit Pembrolizumab nach stereotaktischer Radiochirurgie bei Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen röntgenologisch oder histologisch bestätigte Melanom-Hirnmetastasen (MBM) haben und planen, sich einer SRS zur Behandlung zu unterziehen
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben
• Die Patienten können zum Zeitpunkt der MBM-Entwicklung behandlungsnaiv sein oder sich derzeit einer Therapie zur systemischen Krankheitskontrolle unterziehen. Patienten, die sich derzeit in Therapie befinden, müssen zum Zeitpunkt der MBM-Diagnose gemäß den RECIST-Kriterien eine systemisch mindestens stabile Erkrankung (SD) aufweisen. Wenn die MBM-Diagnose mit der Erstdiagnose übereinstimmt, sind die Patienten möglicherweise behandlungsnaiv mit einer systemischen Erkrankung.
• Die Patienten müssen eine periphere Erkrankung haben, die einer Biopsie zugänglich ist.
• Die Patienten müssen gegenüber einer MRT tolerant sein und dürfen keine Unverträglichkeit gegenüber Gadolinium-Kontrastmitteln aufweisen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobina ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l
  • Gerinnungs-PT/INR und aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält
  • Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung für Antikoagulanzien liegt
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin nicht niedriger als die ULN, wenn Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN (bei bestätigten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 × ULN)
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≤ 1,5 × ULN gemessen oder berechnet ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min basierend auf modifizierter Cockcroft- und Gault-Formel für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und der Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der gesamten Studie und für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.
• Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der CA-4948-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden. Die Probanden sollten auch ab der ersten Therapiedosis bis 4 Monate nach der letzten Behandlungsdosis kein Sperma spenden.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Die Teilnehmer müssen sich mit Ausnahme von Alopezie von allen unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben.
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Biopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion wurde bereitgestellt.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Proband im gebärfähigen Alter, der innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat
• Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening eine vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfmitteln oder -geräten erhalten
• Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide über ≤ 10 mg orales Prednison täglich oder ein Äquivalent benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt. mRNA-COVID-1-Impfstoffe sind erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab, CA-4948 oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Laboranomalien oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen, so dass dies nicht im besten Interesse von ist der Teilnehmer zur Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
• Medikamente, die gegen CA-4948 oder Pembrolizumab kontraindiziert sind, können nicht abgesetzt werden.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.