Dobbelt dosis af tredje generation EGFR-TKI Plus intrathecal Pemetrexed versus dobbelt dosis af tredje generation EGFR-TKI hos patienter med LM-progression efter behandling af rutinemæssig dosis af tredje generations EGFR-TKI

Inklusionskriterier:

• Alder 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke, begge køn;
• avanceret eller metastatisk NSCLC, TNM stadium IV ifølge den ottende udgave af IASLC 2015;
• med EGFR-følsom mutation (exon 19-deletion eller L858R-mutation), LM-progression efter konventionelle doser af tre generationers EGFR-målrettede midler (efter 1 + 3,2 + 3 eller direkte 3-generations målrettet terapi). Der er ingen grænse for antallet af kemoterapilinjer. De indskrevne patienter krævede hjerneparenkym og ekstrakraniel læsion stabil
• ECOG PS-score: 0-3

• Normal hovedorganfunktion, det vil sige, at følgende kriterier er opfyldt:

  1. rutinemæssig blodundersøgelse (ingen blodtransfusion inden for 14 dage, ingen hæmatopoietisk stimulerende faktor lægemidler er korrigeret tilstand): hæmoglobin (Hb) 90g / L; Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5109/L; Blodplade (PLT) 100109/L; Antal hvide blodlegemer (WBC) 3,0109 / L;
  2. Biokemisk undersøgelse: alanin transaminotransferase (ALT) og alanin transaminotransferase (AST) 2,5 øvre normalgrænse (ULN); Serum total bilirubin (TBIL) 1,5 ULN; Serumkreatinin (Cr) på 1,5 ULN eller kreatininclearance på 50 ml/min; Hvis nogen levermetastaser, derefter den totale bilirubin 3 ULN, ALT og AST 5 ULN; C) Koagulationsfunktion: aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), internationalt normaliseret forhold (INR), protrombintid 12 (PT) 1,5 ULN;

  d) Doppler ultralydsvurdering: venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) 50 %;

• Hvis tidligere behandlet med kemoterapi, kræves der en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem den sidste kemoterapidosis og indskrivning (hvis patienten ikke modtager strålebehandling); Patienter, der behandlede parenkymale metastaser i hjernen med lokal strålebehandling eller kirurgi før indskrivning, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra den akutte toksicitet af strålebehandling/kirurgi. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og tilmeldingen. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 30 dage mellem operationens afslutning og indskrivningen.
• Forventet overlevelse på ikke mindre end 3 måneder
• patienter kan sluge oral medicin (hvis ikke oral, kan den males med mavesonde)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 14 dage før observationsperiode og 3 måneder efter sidste administration; for mænd bør de gennemgå kirurgisk sterilisation eller acceptere at bruge passende prævention i observationsperioden og 3 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet
• patienter deltager frivilligt og underskriver et informeret samtykke (eller juridisk agent), der forventes at have god compliance og i stand til at samarbejde med undersøgelsen i henhold til protokolkravene.

Ekskluderingskriterier:

• Større operation inden for 4 uger før start af studiebehandling eller planlagt til operation under studieprogrammet;
• Human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)
• patient med aktiv bakteriel infektion, svampeinfektion (intravenøse antibiotika påkrævet ved påbegyndelse af undersøgelsesbehandling);
• tidligere historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingslungebetændelse, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom;
• arterielle/venøse trombosehændelser inden for 6 måneder før indskrivning, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidigt iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli;
• kongestiv hjertesvigt (NYHA grad> 2); ustabil angina pectoris; et myokardieinfarkt inden for 3 måneder før underskrivelse af en ICF; enhver 12 supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention; Gennemsnitlig QTcF> 470ms fra 3 EKG-optagelser
• andre systemiske maligniteter inden for de sidste 5 år (bortset fra helbredt hudbasalcellecarcinom og cervikal situ carcinom og ovariecarcinom);
• Brug lægemidler eller kosttilskud, der vides at være hovedårsagen til CYP3A4.
• Personer, der vides at være allergiske over for et hvilket som helst testlægemiddel eller dets hjælpestoffer;
• gravide, ammende, reproduktive patienter, der ikke er villige til at bruge effektiv prævention; ●en klar tidligere historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser, herunder epilepsi og demens;
• andre forhold, som efterforskeren anser for uhensigtsmæssige.