Doppelte Dosis von EGFR-TKI der dritten Generation plus intrathekalem Pemetrexed im Vergleich zur doppelten Dosis von EGFR-TKI der dritten Generation bei Patienten mit LM-Progression nach der Behandlung mit einer Routinedosis von EGFR-TKI der dritten Generation

Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, beide Geschlechter;
• fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, TNM-Stadium IV gemäß der achten Ausgabe von IASLC 2015;
• mit EGFR-sensitiver Mutation (Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation), LM-Progression nach herkömmlichen Dosen von EGFR-zielgerichteten Wirkstoffen der dritten Generation (nach 1 + 3, 2 + 3 oder direkter gezielter Therapie der dritten Generation). Die Anzahl der Chemotherapie-Linien ist unbegrenzt. Die eingeschlossenen Patienten benötigten ein stabiles Hirnparenchym und eine stabile extrakranielle Läsion
• ECOG PS-Score: 0-3

• Normale Hauptorganfunktion, d. h. folgende Kriterien sind erfüllt:

  1. Routinemäßige Blutuntersuchung (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen, keine Medikamente mit hämatopoetischem stimulierendem Faktor sind korrigierter Zustand): Hämoglobin (Hb) 90 g/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5109/L; Blutplättchen (PLT) 100109 / L; Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) 3,0109 / L;
  2. Biochemische Untersuchung: Alanin-Transaminotransferase (ALT) und Alanin-Transaminotransferase (AST) 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) 1,5 ULN; Serumkreatinin (Cr) von 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance von 50 ml/min; Wenn Lebermetastasen vorliegen, dann beträgt das Gesamtbilirubin 3 ULN, ALT und AST 5 ULN; C) Gerinnungsfunktion: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), International Normalised Ratio (INR), Prothrombinzeit 12 (PT) 1,5 ULN;

  d) Doppler-Ultraschallbeurteilung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) 50 %;

• Bei vorheriger Behandlung mit Chemotherapie ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Aufnahme in die Studie erforderlich (wenn der Patient keine Strahlentherapie erhält). Patienten, die vor der Einschreibung Hirnparenchymmetastasen mit lokaler Strahlentherapie oder Operation behandelt haben, müssen die akute Toxizität der Strahlentherapie/Operation abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Einschreibung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich. Zwischen dem Ende der Operation und der Einschreibung ist eine Auswaschphase von mindestens 30 Tagen erforderlich.
• Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten
• Patienten können orale Medikamente schlucken (wenn nicht oral, können sie durch eine Magensonde zermahlen werden)
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor dem Beobachtungszeitraum und 3 Monaten nach der letzten Verabreichung ein negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) vorliegen. Männer sollten sich während des Beobachtungszeitraums und 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments einer chirurgischen Sterilisation unterziehen oder einer geeigneten Empfängnisverhütung zustimmen
• Patienten nehmen freiwillig teil und unterzeichnen eine Einverständniserklärung (oder einen rechtlichen Vertreter). Es wird erwartet, dass sie eine gute Compliance haben und in der Lage sind, gemäß den Protokollanforderungen an der Studie mitzuarbeiten.

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während des Studienprogramms;
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)
• Patient mit aktiver bakterieller Infektion, Pilzinfektion (zu Beginn der Studienbehandlung sind intravenöse Antibiotika erforderlich);
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonie, die eine Steroidtherapie erfordert, oder irgendwelche Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung;
• arterielle/venöse Thromboseereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, wie z. B. zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;
• Herzinsuffizienz (NYHA-Grad > 2); instabile Angina pectoris; ein Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung einer ICF; alle 12 supraventrikulären oder ventrikulären Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention erfordern; Mittlerer QTcF > 470 ms aus 3 EKG-Aufzeichnungen
• andere systemische bösartige Erkrankungen in den letzten 5 Jahren (außer geheiltem Hautbasalzellkarzinom und Zervix-situ-Karzinom und Eierstockkarzinom);
• Verwenden Sie Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist, dass sie die Hauptursache für CYP3A4 sind.
• Personen, bei denen bekannt ist, dass sie gegen ein Testmedikament oder seine Hilfsstoffe allergisch sind;
• schwangere, stillende, reproduktive Patientinnen, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; ●eine klare Vorgeschichte neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie und Demenz;
• andere Bedingungen, die der Prüfer als unangemessen erachtet.